慢性肾脏病心脏瓣膜钙化的研究进展

富宇婷　郝丽荣哈尔滨医科大学附属第一医院肾内二科，黑龙江哈尔滨　150001

慢性肾脏病心脏瓣膜钙化的研究进展

富宇婷郝丽荣
哈尔滨医科大学附属第一医院肾内二科，黑龙江哈尔滨150001

心血管病是慢性肾脏病（CKD）患者最常见的并发症，心脏瓣膜钙化（CVC）是CKD患者心血管事件的重要危险因素之一。CVC不仅能导致瓣膜狭窄和/或关闭不全，还可引起心肌缺血或梗死、心律失常，甚至心源性猝死。高血压、高脂血症、高血糖、高血磷与钙磷乘积、甲状旁腺激素、炎症与氧化应激等是CKD患者CVC的危险因素。与其相关的分子机制，如内皮间质转化、Wnt-βcatenin通路、胎球蛋白A、核因子-κB等，也参与了促进或抑制CVC的过程。

慢性肾脏病；瓣膜钙化；内皮间质转化

现今心血管病已成为慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者的主要致死原因，其中血管钙化及心脏瓣膜钙化（cardiac valve calcification，CVC）是心血管病发生的主要原因。CKD患者发生CVC的危险性升高60%［1-2］，严重增加了患者的死亡率。

1　CKD患者CVC的危险因素及分子机制

心脏瓣膜主要由瓣膜内皮细胞（valve endothelial cell，VEC）以及瓣膜间质细胞（valve interstitial cell，VIC）组成。促进瓣膜钙化的危险因素与血管钙化基本一致，但细胞基础和分子机制不同。前者主要因上述种种因素使VEC功能受损，从而导致VIC功能失调，进而发生异位成骨，导致瓣膜钙化［3］。

1.1钙磷代谢紊乱及甲状旁腺激素 （parathyroid hormone，PTH）

1.1.1正常磷代谢磷代谢的主要调节因素有四种：成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）、Klotho蛋白、PTH和1，25-二羟维生素D3。饮食中的磷酸盐50%～80%通过磷酸钠转运蛋白NaPi-2b和Pit-1由胃肠道吸收［4］。FGF23、PTH通过在近端小管下调磷酸钠转运蛋白增加肾脏磷的排泄［5］。Klotho蛋白是FGF23在其受体上的重要辅助因子，能通过抑制NaPi-2a独立促进磷酸盐通过尿液排泄［6］。1，25-二羟维生素D3通过增加NaPi-2b表达增加肠道磷的吸收，并且可以调节PTH和FGF23［7］。

1.1.2磷代谢失调Adeney等［8］检测了439名CKD中期患者的血清磷浓度与瓣膜钙化关系。血清磷增加1 mg/dL，主动脉瓣钙化概率增加33%，二尖瓣钙化概率增加62%。CKD患者肾小球滤过率估计值（eGFR）＜60 mL/min即可发生磷代谢异常，血清FGF23水平增加，继而导致PTH升高。FGF23也通过抑制肾脏中的1α羟化酶直接减少活性维生素D。此外，FGF23表达升高促进左心室肥厚，加速肾功能恶化，增加死亡率［9］。此外，高磷血症可刺激内皮细胞形成微粒并释放，促进炎症，导致内皮细胞凋亡［10］。

1.1.3钙磷乘积与PTH CKD患者透析后常伴有高钙血症，尤其是含钙磷结合剂的应用，导致血钙升高。在血管钙化的研究中，钙的调节与VSMC表型的情况相关，分化的收缩VSMC可以维持高水平的电压激活L-型钙通道，并影响细胞功能［11］。临床研究证实，钙磷乘积是尿毒症患者CVC的危险因素［12］。

CKD患者多存在继发性甲状旁腺功能亢进，导致骨-血管轴失调，引起骨质疏松和血管、瓣膜钙化。较高的PTH升高细胞内钙离子浓度，导致线粒体氧化应激，减少ATP合成，从而引起Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶下调，减少钙离子排出，细胞内钙不断积累，导致细胞坏死、凋亡，引起异位钙化［13］。

1.2糖尿病、高血压病及脂代谢紊乱

一项临床研究证明，糖尿病患者的二尖瓣钙化程度和累及范围更大，瓣膜功能失调也更严重［14］。高血糖及糖代谢产物，如晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs），都能导致细胞产生大量的活性自由基，直接损伤内皮细胞，AGEs与其受体结合后还能激活多种信号通路，包括PI3K和JAK/ STAT途径，和下游因子如RANK的激活［15］。继而引起多种目标基因的表达，其配体与瓣膜钙化密切相关。

我国调查CKD患者中高血压病发病率为70%，CKD3期以后合并高血压患者比例显著升高，且血压控制率不佳［16］。在高血压尤其是收缩期高血压的情况下，脉压差明显增加，使血管活性物质分泌失调，导致内皮功能紊乱，血管舒缩调节功能失调。此外，高血压导致血管痉挛收缩，内皮细胞缺血损伤，也会影响血管舒张因子的合成分泌，加重内皮依赖性的舒张反应减退［17］。

主动脉瓣膜病病理研究提示，脂质沉积和炎性浸润是最明显的病理表现［18］。高脂血症与高血压、糖尿病均可造成内皮细胞功能障碍，进一步促进血管以及瓣膜钙化。

1.3炎症、营养不良及氧化应激

CKD患者多存在全身性的微炎症反应，检测其重要指标是超敏C反应蛋白（hs-CRP）。hs-CRP水平的持续升高可导致CVC及其他心脏损害［19］，相似的，CKD患者CVC组hs-CRP明显较高，而血浆蛋白较低［20］，说明炎症和营养不良是促进CVC的因素，其机制可能是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放，从而介导Wnt信号通路［21］。

Miller等［22］发现钙化的主动脉瓣组织与正常者相比，过氧化氢含量明显升高，提示过氧化氢介导的氧化应激对于CVC进展可能起到重要作用。熊普熹等［23］已建立的过氧化氢介导人VIC产生氧化应激细胞模型。另外有研究证明，过氧化氢可以直接刺激核结合因子α1（Cbfα1）和骨形态发生蛋白（bonemorphogenic protein，BMP）2，从而增加VIC向成骨转分化，并且减少基质γ-羧基谷氨酸蛋白 （matrix Gla protein，MGP）的表达［24］。

炎症与氧化应激两种因素相互促进，进一步加重异位钙化。

1.4内皮-间质转化

早在1920年代，Johannes Holtfreter发现并定义了内皮-间质转化（endothelial-to mesenchymal transition，EMT/EndMT）。后期发现其发生在生命的各个阶段，也发生于心脏瓣膜形成的过程中［25］。CVC早期，基底膜被破坏、内膜细胞间脂质和脂蛋白沉积、伴局部或全身炎性反应激活、丰富的细胞外基质，与弹性膜移位。随着病情的恶化，弹性膜紊乱加重，造成循环成骨或成软骨，内皮-间质转化［26］。

在翻译过程中，译者吸取了原语内容，由于原语和目标语及其文化背景的不同，译者就会不可避免、主观地作出相应的调整和修改；也就是说，选择一些合适的翻译策略来协调两者的差别。首先，译者必须考虑原作者的写作意图，目标语形式和目标语读者的接受程度。“我们甚至可以说，没有创造性叛逆，也就没有文学的传播与接受。……但这仅仅是文学的创造性叛逆的一个方面，创造性叛逆的更重要的方面还在于它对文学作品的接受与传播所起的作用。”[6]141但是，译者的有意识误译，即译者所作出的创造性叛逆必须有一个度的限制。

经分子调节VEC更易向VIC转化，是瓣膜钙化的基础。EndMT发生时，钙黏蛋白介导的细胞间相互作用进行重新整合，VEC分化减少，同时，肌纤维母细胞的基因调控程序被激活，形成肌纤维细胞表型，继而向成骨细胞分化。

EndMT过程中，BMP-Wnt-βcatenin通路在整合改变瓣膜基质环境中起到促进作用。VEC表达转化生长因子β（TGFβ）家族增加，诱导肌纤维母细胞标志物的表达，并且降低内皮细胞的标志蛋白5的表达，并且同时激活β-catenin通路，促进了EndMT的发生［27］。EndMT发生后，更多的VIC分化为成骨细胞，分化程度与钙化直接相关。在内皮细胞存在下，体外培养间质细胞时，内皮细胞可能通过NO-cGMP信号通路抑制CVC的进展［28］。

2　CKD患者CVC的抑制因素

2.1胎球蛋白A

胎球蛋白A是一种人血液中的钙结合糖蛋白。研究表明，血清低水平胎球蛋白A与主动脉钙化相关，并且能升高CKD患者的心脏血管病死亡率［29］。胎球蛋白A主要抑制血清中的矿物沉积，能结合钙离子、PO3+等矿物质形成胶体微粒，使过饱和的矿物质通过微粒形式，经过网状内皮系统循环清除，抑制异位钙化［30］。此外，胎球蛋白A能局部抑制BMP和TGFβ，减少其促钙化作用［19］。

2.2MGP

2.3RANK/RANKL/OPGL

骨形成的三个重要因素是核因子-κB（RANK）、核因子-κB配体（RANKL）、骨保护素配体（osteoprotegerin ligand，OPGL）。RANK是一种破骨状态下所必需的蛋白，其产生于破骨细胞膜表面。成骨细胞产生约束核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）。OPGL与RANKL竞争抑制破骨活动［34］。

近年来，越来越多的证据表明，RANK/RANKL/ OPGL三者参与骨代谢，进一步导致骨外钙化。同时，RANKL/RANK信号不仅能激活多核破骨细胞的形成，也影响破骨细胞活性。OPG为骨保护素，通过抑制RANKL和RANKL受体配体结合抑制破骨细胞分化，并且防止过度骨吸收。因此，RANKL/OPG的比率是骨形成的一个重要因素。RANK/RANKL可促进钙化，而OPG抑制钙化。

2.4W nt通路抑制蛋白

Wnt是一个复杂的多蛋白，其信号通路可以调节生理性骨形成。在CKD状态下，病理性骨吸收激活Wnt通路，促进成骨和异位钙化。最近的证据表明，Wnt信号通路有相关的抑制剂，增强破骨细胞的功能，可以抑制异位钙化［35］。然而，由于抑制剂分泌进入循环，其可能会抑制骨中Wnt信号通路，从而抑制成骨，加重骨质疏松。同时，其中的Dickkopf相关蛋白-1增强RANKL水平，并增加RANKL/OPG，从而促进钙化。Wnt相关的抑制蛋白与瓣膜钙化之间的关系仍有待研究。

3　小结

CKD患者瓣膜钙化发病率高，严重影响患者的生存率，目前越来越多的研究取得了一定进展，但仍然有许多未知因素需要明确，尤其是内皮细胞与间质细胞在钙化发生、发展中的调控机制，还需要更多的研究。

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Research progress of cardiac valve calcification in chronic kidney disease

FU YutingHAO Lirong
Department Two of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Heilongjiang Province，Harbin150001，China

Cardiovascular disease is the most common complication in chronic kidney disease（CKD）.Cardiac valve calcification（CVC）is one of the most important causes to increase the risk of cardiovascular events in terms of CKD patients. CVC can cause not only valve stenosis and/or incompetence but also myocardial infarction，arrhythmia，even sudden death，etc.Hypercholesterolemia，diabetes，hyperphosphatemia，calcium-phosphate balance，parathyroid hormone，inflammation and oxidative stress were inducements.And molecular mechanisms related to those mentioned above such as endothelial-to mesenchymal transition，Wnt-βcatenin，fetuin-A，NF-κB have been elucidated to participate in promoting or inhibiting CVC.

Chronic kidney disease；Valvular calcification；Endothelial-to mesenchymal transition

R692

A

1673-7210（2016）01（b）-0033-04

2015-10-06本文编辑：李亚聪）

黑龙江省自然科学基金重点项目（ZD201014）；哈尔滨医科大学大学生创新训练计划项目（201410226061）。

富宇婷（1990.6-），女，哈尔滨医科大学2009级临床七年制在读硕士研究生；研究方向：慢性肾脏病血管钙化。

郝丽荣（1964.6-），女，博士，主任医师，教授；研究方向：慢性肾脏病血管钙化、肾间质纤维化。