慢性阻塞性肺疾病并抑郁障碍患者异质化研究思路探讨

杨晓萍　殷彬　姜文青　王宁　李乐

慢性阻塞性肺疾病并抑郁障碍患者异质化研究思路探讨

杨晓萍殷彬姜文青王宁李乐

通过与目前疾病治疗的临床研究模式相比较，探讨疾病异质化研究思路与方法的特点及优势，为将现有成熟治疗方案的优化整合提供新的研究方法及思路，以达到提高疾病治愈率的目的。

异质化；COPD；抑郁障碍

疾病异质化研究是在目前单方案临床研究思路基础上，以寻找与治疗方案相对应的异质化特征为手段，将目前现有成熟治疗方案进行优化整合，达到提高疾病治愈率为目的一种研究方法［1］。准确揭示个体差异，针对个体的特点进行诊断、治疗和预防，是提高医疗质量的保证。

1　疾病异质化特征

任何一种疾病，符合诊断标准的患者都可以诊断为该疾病。但越来越多的研究发现，同一疾病的患者在临床表现、疾病的进展及对药物等治疗手段的有效性等存在着明显的差异性。这种差异性对疾病的发生发展有着重要的影响。依据这些异质性对不同表现的同一疾病患者进行分类，并采取个性化、针对性的治疗，将会提高临床治疗的有效率。

2　异质化特征的研究现状

疾病的表型分析就是利用临床、生理及影像学参数来阐明疾病的异质性，且将这些差异性应用于疾病的诊断、治疗和预后判断。以慢性阻塞性肺疾病（COPD）为例，1 s用力呼气容积（FEV1）相似的患者，在临床表现、病理变化、CT、生命质量、预后等方面均有不同，可见FEV1并不能准确地反映患者特质。而表型研究却能反映出COPD患者间的差异性特征，而这些特征往往与临床的预后极为相关。

对表型分类的研究多从发病机制、病理生理、预后等角度出发，甚至深入到炎症和分子表型的深度。不同的COPD表型患者有不同的治疗反应。同样采取聚类分析法，选取更多的变量，可以是疾病或证候诊断标准之外的任何特征，可以是疾病的流行病学特征如身高、体重指数、性别、地域、发病诱因、时期如（青春期，更年期，经期，孕期等）、饮食，甚至是某些实验室、影像的指标，从治疗反应角度出发，总结出最直观反应治疗效果的表型。由此，王宁等［1］提出以对药物的敏感性作为主要变量，采用大样本将对某种药物治疗方案的高敏感性的群体的各种信息归纳，找出与治疗方案相对应的特征来进行表型分类，为表型的研究提供新的思路。

3　异质化特征研究的目的

异质化研究的目的是阐明疾病发病机制、指导治疗和判断预后。仍以COPD为例，经表型研究发现，肺上叶肺气肿COPD患者经肺叶切除手术得到良好的效果；应用大环内酯类抗生素和磷酸二酯酶抑制剂等药物可减少COPD患者的急性加重起到重要的预防作用。无论是药物治疗、还是手术治疗，因异质化差异的存在，单方面治疗方案很难完全覆盖所有的异质化特征，也就是说没有疗效100%的药物。这就需要对治疗方案进行优化，以达到最佳疗效。

4　目前疾病治疗的临床研究模式

回顾目前优化疾病治疗方案的研究，主要有以下几种方法：（1）选择相同作用机制的两种药物，对单一药物应用进行疗效和副作用评价。如庄路军［2］将慢性阻塞性肺疾病急性加重期治疗中的氨茶碱与多索茶碱进行了比较。（2）选择不同作用机制的几种药物，对单一药物应用进行疗效和副作用评价。如刘华［3］将沙美特罗氟替卡松、噻托溴铵、口服缓释茶碱对于重度稳定期COPD患者的疗效进行对比。（3）选择常用的几种药物进行两两组合，对比组合后与单一使用的疗效。如赵军喜［4］从呼吸困难、肺功指标、血气指标等方面评价了沙美特罗替卡松联合噻托溴铵和单用沙美特罗替卡松对COPD患者的疗效。（4）采用文献检索的方式，根据研究目的对这些文献进行统计分析。如夏蕾［5］采用计算机检索数据库中关于参麦注射液辅助治疗COPD的疗效和安全性的随机对照试验，评价参麦注射液辅助治疗COPD的疗效。（5）在西医治疗的基础上配合中医治疗。如李学明［6］对比单用西医常规治疗以及配合“冬病夏治”穴位贴敷对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的临床疗效。（6）在进行常规治疗的同时治疗合并症与单纯治疗该疾病对比。如朱迎霞［7］选取COPD合并抑郁患者，从肺功能、圣乔治呼吸疾病问卷评分、呼吸困难问卷分级、随访COPD急性加重再住院例次等方面评价了联合抗抑郁治疗对COPD合并抑郁患者的生活质量及预后的影响。

目前疾病治疗的临床研究方法模式，治疗某病，存在两套（A方案、B方案）或两套以上的治疗方案。A、B可代表某一种单味药物；也可以是几种药物的组合，即复方；也可以是一套方案，包括药物治疗、非药物治疗的组合；可以是西药方案或中药方案。经过比较，如B方案临床有效率高于A方案，即B＞A。一般认为，B方案较A方案有效，B方案可取代A方案，成为临床治疗标准。下一步研究的目标，就是继续寻找方案C或D等取代B进一步提高疗效。如何进一步提高疗效，而在未开发出新药及新的治疗方案的前提下如何实现疗效的增加呢？这正是异质化研究的目的和意义。

5　异质化研究思路

既往的研究大多是单方面寻找有效率高的治疗方案，但异质化研究是在原有治疗方案基础上进行优化整合。异质化研究思路，看似是一种研究方法，更是一种对疾病治疗理念的认知。

本案拟采取异质化研究的方法对COPD合并抑郁障碍的治疗方案进行优化整合。拟纳入COPD合并抑郁障碍患者N例，随机分为氟西汀治疗组、西酞普兰治疗组统计各组有效率，分别将两个治疗组有效及无效组患者分别入组，分析有效组与无效组间异质特征分别得到a特征、b特征。对比a、b特征，若a≠b，则重新纳入患者X例，采用异质化方案进行治疗，即COPD且符合a特征者采用氟西汀治疗，符合b特征者采用西酞普兰药物治疗，均不符合上述特征者，采用氟西汀或西酞普兰疗效高者治疗。统计异质化方案总有效率与氟西汀组与西酞普兰组有效率高者进行比较，若有提高，则异质化治疗方案形成。然后在探讨氟西汀组、西酞普兰组的异质化治疗方案与各表型患者的相关性分析。若行之有效，将异质化研究思路推广应用。

6　讨论

任何治疗方案的研究，最终目的均是提高临床疗效，这也是异质化研究的目的所在。异质化研究与目前研发新药或者单纯优化诊疗方案的不同点，在于它的目的是整合目前存在的、相对成熟的治疗方案的优势，以达到疗效的最大化。

综上所述，不难发现疾病的异质化研究较传统研究方法具有其独特的优势，应用前景非常广阔。希望通过多学科合作能够加深对疾病表型的认识，为患者进行有针对的个体化诊治，最大程度优化治疗目标、减少临床资源的浪费、提供更为有效的治疗方案。

［1］王宁，李一莹.疾病异质化研究新思路［J］.国际中医中药杂志，2013，35（5）：516-519.

［2］庄路军.50例多索茶碱治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床疗效［J］.中国现代药物应用，2013，7（17）：21-22.

［3］刘华，谢梓正.重度慢性阻塞性肺疾病患者稳定期不同治疗方案的比较［J］.武汉大学学报：医学版，2013，34（5）：770-772.

［4］赵军喜.沙美特罗替卡松联合噻托溴铵治疗50例慢性阻塞性肺疾病疗效探究［J］.中国实用医药，2013，8（29）：120-121.

［5］夏蕾，王丽霞.参麦注射液辅助治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效与安全性的Meta分析［J］.中国药房，2013，24（36）：3384-3388.

［6］李学明，王克俭.“冬病夏治”穴位贴敷治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病疗效观察［J］.山西中医，2012，28（2）：10-11.

［7］朱迎霞，李海峰.抗抑郁治疗对慢性阻塞性肺疾病患者生活质量及预后的影响［J］.临床肺科杂志，2013，18（3）：472-474.

Study on the Heterogeneity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Depressive Disorder

YANG XiaopingYIN BinJIANG WenqingWANG NingLI Le Pulmonary Disease Department，Qingdao Haici Medical Group，Qingdao Shandong 266033，China

By compared with the current model of clinical research on treatment of disease，discuss the characteristics and advantages of disease heterogeneity research ideas and methods，the existing mature treatment plan optimization and integration to provide new research methods and ideas to achieve the purpose of improve the cure rate of the disease.

Heterogeneity，COPD，Depressive disorder

R563

A

1674-9308（2016）23-0066-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.23.040

山东省青岛市海慈医疗集团肺病科，山东 青岛 266033