抑郁症与睡眠障碍共病研究

翟晓杰 王帆 刘彦隆 康毅敏 柴新丽, 李存保

(1.内蒙古医科大学，呼和浩特，010110； 2.北京回龙观医院，北京，100096； 3.温州医科大学药学院，温州，325035)

抑郁症与睡眠障碍共病研究

翟晓杰1，2王帆2刘彦隆3康毅敏2柴新丽1,2李存保1

(1.内蒙古医科大学，呼和浩特，010110； 2.北京回龙观医院，北京，100096； 3.温州医科大学药学院，温州，325035)

抑郁症是与睡眠障碍相关的最常见的精神疾病。约80%的抑郁症患者存在睡眠问题。本文在现有研究的基础上，对抑郁症睡眠障碍的脑电图监测、神经生物学机制与治疗方面的研究进行综述。

抑郁症；睡眠障碍；共病

抑郁症是一种常见的精神障碍，世界卫生组织根据DSM-IV诊断评估显示，发达国家抑郁症患病率为14.6%，发展中国家为11.1%[1]。随着现代生活节奏加快，生活压力加大，抑郁症的发病率也逐年上升。睡眠障碍是抑郁症最常见的临床表现，80%的抑郁症患者存在睡眠障碍[2]。其主要表现为：入睡困难、早醒、睡眠呼吸暂停以及总睡眠时间减少和频发噩梦等[3]。

抑郁症和睡眠障碍常共患发生，流行病学分析表明，抑郁症患者出现睡眠异常的频率高于正常人群，表现睡眠障碍的人发生抑郁症的风险也高于正常人群[4]。研究抑郁症和睡眠障碍共病对防治和患者生活质量的改善都十分重要。

1 抑郁症和睡眠障碍

1.1 共病 睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive Sleep Apnea，OSA)、不宁腿综合症(Restless Legs Syndrome，RLS)、嗜睡症等睡眠障碍，在抑郁症患者中比在正常人群中更为常见[5]。OSA疾病中大约有2.4%的男性和5.2%的女性共患抑郁症[6]。研究发现，大约26%抑郁症患者可出现RLS症状，因此认为抑郁症是RLS的危险因素。一项电话调查显示，大约50%的精神疾病并发RLS[7]。Ohayon等人的调查显示，正常人群中抑郁症的发病率为6.4%，而在发作性嗜睡症的患者中抑郁症发病率可高达19.2%[8]。

1.2 脑电图 睡眠传统上分为两个阶段，快眼动期(Rapid Eye Movment，REM)和非快眼动睡眠期(Non-rapid Eye Movment，NREM)。NREM期又可分为1、2、3、4期，其中3、4期合称慢波睡眠期(Slow Wake Sleep，SWS)[9]。15%～35%的抑郁症患者嗜睡，主要的睡眠脑电图改变包括：1)睡眠的连续性减弱(睡眠潜伏期延长、睡眠觉醒增多、清晨早醒)；2)REM期睡眠周期增多；3)NREM期睡眠变化(SWS睡眠减少)[10]。抑郁症与深睡眠也密切相关，睡眠障碍越重深睡眠越少。通常，抑郁症患者出现整晚NREM期SWS时程异常、第一个NREM期慢波波幅降低、慢波睡眠的高峰移到第二个睡眠周期的症状。因此，推测抑郁症患者存在SWS调控障碍。一项针对无药物依赖的抑郁症患者连续3周的睡眠脑电图研究显示，REM睡眠潜伏期减少、睡眠连续性减弱和NREM期睡眠改变，这可以作为抑郁症患者睡眠的特征性变化[11]。同样，对青少年抑郁症患者的脑电图研究发现，与正常青少年相比，青少年抑郁症患者REM期睡眠明显减少，这支持了将睡眠脑电图改变作为抑郁症生物标志的观点[12]。相反，也有研究指出抑郁症和睡眠障碍之间不存在相关关系，Kupfer等人发现，汉密尔顿抑郁量表评分和REM潜伏期之间不相关[13]。Goetz等人的抑郁症病例-对照研究则认为，睡眠脑电图和抑郁症之间不相关[14]。

综上，虽然抑郁症和睡眠障碍关联的脑电研究还存在争议，但就目前所知，二者之间有着不可分割的关系，而且需要更为详细的脑电图研究明确抑郁症和睡眠障碍之间的联系。抑郁症和睡眠障碍之间有着密切的相关性，关注抑郁症和睡眠障碍共患的脑电研究尤为重要。

2 抑郁症睡眠障碍的生物学机制

2.1 内分泌系统 下丘脑-垂体-肾上腺轴过度兴奋是抑郁症和睡眠障碍的标记之一[15]。研究发现，神经内分泌因素在抑郁症睡眠障碍的发生发展中起到了重要作用，例如：促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)、促肾上腺皮质激素、皮质醇[16]。观察显示，抑郁症患者在急性发作期皮质醇和促肾上腺激素水平显著上升，且使用CRH拮抗剂的年轻抑郁症患者与正常人群相比表现出晨起皮质醇分泌减少的症状[17]。皮质醇水平升高时，抑郁症患者觉醒频率减少，因此，使用CRH拮抗剂可以使抑郁症患者的睡眠趋于正常化[11]。一项血清皮质醇水平和睡眠抑郁的研究也表明，皮质醇水平和Beck抑郁量表的评分呈正相关[18]。24小时尿皮质醇水平升高也可见于抑郁睡眠障碍，血皮质醇水平的升高与抑郁复发的危险增加有关[19]。

生理状态下，褪黑素(Melatonin，MT)与睡眠节律密切相关。MT受体亚型与特异性受体结合进入细胞内，启动相应的信号传导影响神经营养因子的表达，进而影响神经生物的节律，导致抑郁情绪和睡眠障碍。抑郁症睡眠障碍的患者血浆MT水平明显降低，且睡眠节律紊乱的严重程度与血浆MT水平呈现负相关。这提示抑郁患者睡眠障碍可能与MT功能低下有关[20]。嗜睡症的特点是不可抗拒的睡眠发作。嗜睡症除了改变REM期睡眠，还会引起下丘脑分泌素紊乱[15]。神经解剖学研究发现，下丘脑分泌素分布广泛，包括边缘结构、蓝斑和中缝核。由于蓝斑和中缝核参与调节情绪和神经内分泌功能，所以认为抑郁症和嗜睡症存在共同的发病因素[15]。由此可见，内分泌系统在抑郁症和睡眠障碍的发病中起到了重要作用。

2.2 神经递质 神经递质中，抑郁症与5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)密切相关。多种抗抑郁剂均通过5-HT介导发挥作用。5-HT参与睡眠周期的调节，且5-HT的活性降低有利于胆碱能神经元活化，并且介导REM期睡眠[21]。既往研究表明，慢波睡眠的启动和抑郁患者脑脊液中5-HT的主要代谢产物5-羟吲哚醋酸的水平有关[22]。睡眠中REM期开始时，去甲肾上腺素和多巴胺的活性减少，而胆碱能的活性增加[23]。胆碱能快眼动睡眠诱导试验发现，睡前给予抑郁症患者胆碱酯酶抑制剂，可以降低抑郁症患者的睡眠潜伏期，这提示了抑郁症患者中枢胆碱能敏感性增高[24]。5-HT活性的下降、胆碱能的增强、抑郁症睡眠潜伏期延长和REM期活动增强的一致性，表明抑郁症和睡眠障碍的发病机制密切相关。OSA是一种在睡眠时发生呼吸暂停的睡眠障碍。据推测，抑郁症患者多巴胺水平的降低可能会使气道的肌肉扩张，是合并OSA可能的机制，但是抗抑郁剂的使用并没有改善OSA因而解释未得到证实[25]。

2.3 基因遗传多态性 睡眠障碍和抑郁症之间的亲密关系还表现在控制生物节律的基因水平上。昼夜节律的调节被定位于视交叉上核(Suprachiasmatic Nucleus，SCN)和下丘脑的同步控制。研究发现与SCN相互作用的基因是对睡眠也有重要作用的时间基因，而时间基因在抑郁症患者中具有多态性。因此，从最初的睡眠障碍到抑郁的发生有相关性[26]。其它与抑郁相关的基因是单胺氧化酶A和多巴胺启动子基因多态性，后者同严重失眠和西酞普兰治疗抑郁的副作用有正相关性[27]。

一项对大鼠的研究发现，基因miRNA-182，可以编码昼夜节律的内源性调节。研究显示，抑郁症患者血清中存在miRNA-182表达，由于rs76481776T等位基因单核苷酸变换的多态性，导致premiRNA-182出现不成熟表达，由此产生睡眠-觉醒周期紊乱[28]。这一机制已被提议作为抑郁症患者发生睡眠障碍的原因之一。由此可见，在基因遗传多态性与表观遗传学水平上也表明抑郁症和睡眠障碍存在联系。

3 抑郁症睡眠障碍的治疗

3.1 药物治疗 对抑郁症患者失眠治疗的研究发现，与安慰剂组相比苯二氮卓类受体激动剂组可改善患者的昼夜节律和睡眠质量[29]。镇静抗抑郁药物如米氮平、三甲丙咪嗪、阿米替林，经常在临床上用于治疗抑郁症患者的睡眠问题，但是没有确切的证据表明可以被长期使用[30]。曲唑酮发挥抗抑郁作用是通过抑制5-HT2A和5-HT2C受体来实现的，但是在一小部分人的使用中也发现有一定的镇静催眠和抗胆碱的功能[31]。另外一种抗抑郁药阿戈美拉汀是MT，MT1和MT2受体激动剂和5-HT2C受体拮抗剂，可以通过提高抑郁症患者的睡眠效率达到改善睡眠质量的效果，并且可以增加SWS期和NREM期时长[32]。

3.2 认知行为治疗 一项进行了行为干预和刺激睡眠控制指令的治疗发现，该行为认知疗法包括改变对失眠的认知和纠正睡眠失调的信念，这些措施被认为可以有效改善抑郁症患者的睡眠[29]。Manber等人也发现通过改善抑郁症患者的认知功能，可以干预和影响睡眠的行为和信念(自杀观念、自尊)，这些都被认为可以进一步改善患者的抑郁状态[33]。对于抑郁症的治疗也可以调节睡眠，改善睡眠障碍。

3.3 无抽搐电休克治疗 无抽搐电休克治疗(Electroconvulsive Therapy，ECT)是指通过注射适量肌肉松弛剂，利用一定量的电流刺激大脑引起患者意识丧失，从而达到治疗各种精神疾病目的的方法[34]。近期的一项研究发现，ECT治疗重性抑郁症的效果已经超越抗抑郁症的药物。并且通过分析抑郁症患者的多导睡眠图发现，ECT可以增加抑郁症患者的总睡眠时间，抑制REM期睡眠[35]。目前关于ECT治疗抑郁症睡眠障碍的研究资料还不充足，需要进一步做深入的探讨。

4 展望

抑郁症共患睡眠障碍严重影响了患者的生活质量，也给治疗带来了巨大的问题。神经生物学、药理学、生理学等其他学科已证实抑郁症和睡眠障碍存在密不可分的关系。研究二者相关的发病机制和其发生发展的关系，并寻找相关的影响因素和治疗手段，降低抑郁症和睡眠障碍的发生率，对促进患者的身心健康有重要意义。

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Comorbidity Research of Depression and Sleep

Zhai Xiaojie1,2, Wang Fan2, Liu Yanlong3, Kang Yimin2, Cai Xinl1,2, Li Cunbao1

(1.InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot, 010110; 2.BeijingHuiLongGuanHospital,Beijing, 100096;3.WenzhouMedicalCollegePharmacySchool,Wenzhou, 325035)

Among all psychiatric disorders，depression is the most common problem correlated with sleep disorder.It is estimated that 80% depressive patients suffer from sleep problems.This review focuses on the electroencephalogram，neurobiological mechanisms and treatment of sleep disorders of depression.

Depression;Sleep disorder;Comorbidity

李存保,E-mail:licunbao5159@sina.com

R56;R749,4-1

A

2095-7130(2016)06-330-334