英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤治疗克罗恩病的临床疗效

陈 兰，文 峰，余卫中，夏伶俐，肖 丹

英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤治疗克罗恩病的临床疗效

陈 兰，文 峰，余卫中，夏伶俐，肖 丹

目的研究英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤治疗克罗恩病的临床疗效。方法临床入选180例中重度克罗恩病患者，随机分为硫唑嘌呤组、英夫利昔组及联合治疗组，每组60例，分别给予硫唑嘌呤、英夫利昔单抗及硫唑嘌呤联合英夫利昔单抗治疗。比较3组的疾病缓解率、黏膜愈合率以及治疗前后的ALB(血清白蛋白)、TLB（血清总蛋白）、WBC（白细胞）、CRP（C反应蛋白）及ESR（血沉）水平和不良反应情况。结果治疗第6 w时，3组疾病缓解率无统计学差异（P>0.05）；治疗第10、18及26 w时，联合治疗组的疾病缓解率均较其他两组明显升高(P<0.05)。治疗第26 w时，硫唑嘌呤组黏膜愈合率为16.67%（10/ 60），英夫利昔组为28.33%（17/60），联合治疗组为51.67%（31/60），联合治疗组黏膜愈合率较其他两组明显升高 (P<0.05)。治疗26 w后，3组的ALB、TLB水平均较治疗前明显升高，而WBC、CRP及ESR均较治疗前明显降低(P<0.05)，且联合治疗组的上述指标改善幅度显著大于其他两组(P<0.05)；3组的不良反应发生率无统计学差异（P>0.05），3组均未出现严重并发症。结论硫唑嘌呤联合英夫利昔单抗可以显著提高中重度克罗恩病患者的疾病缓解率和内镜下黏膜愈合率，同时具有较好的安全性，是克罗恩病较好的治疗方案。

克罗恩病；英夫利昔单抗；硫唑嘌呤；疗效

克罗恩病属于一种肠道慢性炎症性疾病，其具体发病机制尚不明确，主要累及末端回肠和右半结肠，临床表现主要为腹痛、腹泻、体重下降、瘘管、肠梗阻；肠道持续的炎症反应最终导致肠道穿孔、肠道狭窄、梗阻、瘘管形成等并发症，严重影响了患者的健康[1-3]。随着对克罗恩病发病机制的不断深入研究，该病的治疗方案发生了较大转变，免疫制剂（硫唑嘌呤、巯嘌呤和甲氨蝶呤）和生物制剂（肿瘤坏死因子单抗）已逐步替代传统的抗炎药物，目前英夫利昔单抗和硫唑嘌呤均是治疗克罗恩病的主要药物，而且英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤治疗克罗恩病具有显著的临床效果，具有缩短疗程、减少并发症以及延缓疾病进展等优点[4-6]。然而，相关研究显示，两种药物合用会增加药物不良反应情况发生，主要包括严重中性粒细胞减少症和血小板减少症、严重机会致病菌感染、肝脾相关T细胞淋巴瘤等[7-8]。因此，两药联合治疗克罗恩病尚存在争议，而目前在中国人群中采用两药联合治疗克罗恩病的相关研究甚少。本研究旨在探究英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤治疗克罗恩病的安全性和有效性，为临床提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 病例资料 连续入选2011年6月～2015年6月笔者收治的中重度克罗恩病患者180例，根据临床表现、影像学、内镜检查等确诊，诊断标准符合2012年广州炎症性肠病诊断与治疗的共识意见。排除标准：临床资料不全、肺结核、病毒性肝炎以前其他潜在感染患者；有明确的器质性心脏病、糖尿病、严重的肝肾功能异常患者。均向所有入选对象履行过知情告知义务，并取得知情同意，同时取得本院医学伦理委员会的批准。根据患者入院先后顺序进行编号，采用随机数字表法将其分成硫唑嘌呤治疗组、英夫利昔单抗治疗组及两药联合治疗组，每组60例，3组的一般临床资料比较均无统计学差异（P＞0.05，表1），具有可比性。

1.2 治疗方法 英夫利昔组于第1 d、第2 w和第6 w，分别静脉输注英夫利昔单抗（Cilag AG，国药准字S20120012）5 mg/(kg·d)，每8 w一个治疗周期；硫唑嘌呤组于第0、2和6 w口服硫唑嘌呤 （德国Heumann PCSGmbH，国药准字 H20100042）2.5 mg/(kg·d)，每8 w一个治疗周期；联合治疗组采用上述两种药物联合治疗。每位患者至少治疗30 w，必要时根据患者情况可延长用药至50 w。

1.3 观察指标 评价患者治疗后的疾病缓解率和黏膜愈合率，评价方法按照参考文献[9-10]进行；观察记录治疗过程中患者的不良反应情况；分别在治疗前后，采集患者的清晨静脉血，检测ALB(血清白蛋白)、TLB（血清总蛋白）、WBC（白细胞）、CRP（C反应蛋白）及ESR（血沉）。

1.4 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件分析数据，计量资料行正态分布检验，非正态分布的计量资料采用自然对数转换成正态分布，统计描述用x±s表示，比较两组间计量资料采用独立样本t检验；组间计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 3组缓解率比较 治疗第6 w时，3组疾病缓解率无统计学差异（P>0.05）；治疗第10、18及26 w时，联合治疗组的疾病缓解率较其他两组明显升高(P<0.05)。见表2。

2.2 3组黏膜愈合率 治疗第26 w时，硫唑嘌呤组黏膜愈合率为 16.67%（10/60），英夫利昔组为28.33%（17/60），联合治疗组为51.67%（31/60），联合治疗组黏膜愈合率较其他两组明显升高(P<0.05)。

2.3 3组生化指标治疗前后比较 治疗26 w时，3组的ALB、TLB水平均较治疗前明显升高，而WBC、CRP及ESR均较治疗前明显降低(P<0.05)，且联合治疗组的上述指标改善幅度显著大于其他两组(P<0.05)。见表3。

2.4 3组不良反应发生率情况 3组均未出现严重并发症，3组不良反应发生率无统计学差异 （P> 0.05，表4）。

3 讨论

据相关研究显示，克罗恩病的主要病理学改变为肠壁穿透性炎症、细胞浸润、裂隙样溃疡伴非干酪样肉芽肿形成等，因而长期的慢性炎症反应系其主要的病理基础[11]。目前，克罗恩病的治疗原则主要是改善患者的临床症状，诱导缓解，提高内镜下黏膜愈合率，促进肠道黏膜组织解剖学恢复及其功能恢复，延缓手术治疗，降低肠道功能丧失率以及致残率。以往，水杨酸制剂、糖皮质激素以及免疫抑制剂等传统的抗炎药物均是克罗恩病的主要治疗药物，其中硫唑嘌呤是最为长期的一种非特异性免疫抑制剂，其主要是通过抑制DNA、RNA以及蛋白质的合成，从而发挥抗炎作用，但其临床缓解率和黏膜愈合率均较低。

英夫利昔属于一种小鼠抗人 TNF-α嵌合型IgG1抗体，可靶向中和巨噬细胞和T细胞表面的TNF-α而发挥治疗作用，是目前疗效较为确切、应用较为广泛的生物制剂。Papadakis等[12]研究发现，长期接受英夫利昔治疗可以显著减轻CD患者疾病活动性，取得较好的临床效果，可以显著减少糖皮质激素的使用剂量，甚至停止使用。Cottone等[13]采用随机双盲实验研究发现，与硫唑嘌呤单用比较，英夫利昔单用和两药联合治疗方法可以获得较高的无激素临床缓解率，并且硫唑嘌呤联合英夫利昔治疗效果最好。本研究发现，在治疗的早期（6 w），3组的缓解率无明显差异；而在第10、18及26 w时，联合治疗组的缓解率均较硫唑嘌呤组或英夫利昔组明显升高，同时联合治疗组黏膜愈合率也较硫唑嘌呤组或英夫利昔组明显升高，而且3组的不良反应发生率无统计学差异，3组均未出现严重并发症，表明硫唑嘌呤联合英夫利昔治疗方案具有较好的有效性和安全性。

综上所述，硫唑嘌呤联合英夫利昔单抗可以显著提高中重度克罗恩病患者的临床缓解率和内镜下黏膜愈合率，同时具有较好的安全性，是克罗恩病较好的治疗方案，值得临床推广应用。

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Clinical curative effects of infliximab combined with azathioprine on Crohn's disease

Chen Lan1,Wen Feng2,Yu Weizhong1,Xia Lingli1,Xiao Dan11.Department of Gastroenterology,Sixth Hospital of Wuhan City, Affiliated Hospital of Jianghan University,Wuhan,Hubei,430015,China;2.Department of Gastroenterology,Hospital 161 of PLA, Wuhan,Hubei,430010,China

Crohn's disease;infliximab;azathioprine;curative effect

R 516.1

A

1004-0188（2016）04-0403-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.04.020

2015-10-22）

430015武汉，江汉大学附属医院武汉市第六医院消化内科（陈 兰，余卫中，夏伶俐，肖 丹）；解放军161医院消化内科（文 峰）

[Abstract] ObjectiveTo investigate the clinical curative effects of infliximab combined with azathioprine on Crohn's disease.Methods180 patients with midrange or severe Crohn's disease were selected and randomly divided into azathioprine group, infliximab group,and combined treatment group with 60 cases in each group which received the treatment with azathioprine, infliximab,and the combination,respectively.Comparison was made in the remission rate of disease,the healing rate of mucous membrane,and ALB,TLB,WBC,CRP,and ESR before and after the treatment and the incidence of adverse reactions among the three groups.ResultsIn the 6th week of the treatment,there was no significant difference in the remission rate among the three groups(P＞0.05).In the 10th,18th,and 26th week of the treatment,the remission rate of the combination group significantly increased compared with those in the other two groups(P＜0.05).In the 26th week of the treatment,the healing rates of mucous membrane in the azathioprine,the infliximab group,and the combined treatment group were 16.67%(10/60),28.33% (17/60),and 51.67%(31/60), respectively.The healing rate of the combined treatment group increased significantly compared with those in the other two groups(P＜0.05).In the 26th week of the treatment,the ALB and TLB levels of the three groups increased significantly compared with those before the treatment,while the WBC,ESR,and CRP levels decreased significantly (P＜0.05).The improvements of those indexes in the combined treatment group was larger than those in the other two groups(P＜0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the three groups(P＞0.05),and no serious complications occurred.ConclusionThe combination of infliximab and azathioprine can significantly increase the remission rate and healing rate of mucous membrane in patients with midrange or severe Crohn's disease.At the same time,it has good safety and is an effective method for the treatment on Crohn's disease.