多廿烷醇治疗老年急性冠状动脉综合征患者药物洗脱支架置入术后血小板高反应性的疗效与安全性研究:SPIRIT研究预设亚组分析

余晓凡 王贺阳 李毅 徐凯 藏红云 郭亮 李璐 赵巍 王效增 韩雅玲

·临床研究·

多廿烷醇治疗老年急性冠状动脉综合征患者药物洗脱支架置入术后血小板高反应性的疗效与安全性研究:SPIRIT研究预设亚组分析

余晓凡 王贺阳 李毅 徐凯 藏红云 郭亮 李璐 赵巍 王效增 韩雅玲

目的 观察多廿烷醇治疗老年急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)置入术后血小板高反应性(high on－treatment platelet reactivity，HPR)的疗效与安全性。方法选取多廿烷醇改善经皮冠状动脉支架置入术后血小板高反应性研究(SPIRIT)中年龄≥60岁、ACS合并HPR患者169例，其中标准双抗组30例(氯吡格雷75 mg、每日1次，维持12个月)，双倍氯吡格雷组75例(氯吡格雷150 mg、每日1次，服用30 d，后以75 mg、每日1次，维持至12个月)，多廿烷醇组64例(DES置入术后多廿烷醇40 mg、每日1次至术后6个月，氯吡格雷75 mg、每日1次，维持至12个月)。所有患者均接受阿司匹林治疗。主要观察指标为术后30 d时HPR逆转率(定义为血小板聚集率＜65%的比例)，次要观察指标为24个月时主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死和靶血管血运重建)，安全性观察指标为术后24个月按照出血学术研究联合会(bleeding academic research consortium，BARC)等级划分的出血事件。结果术后30 d时，多廿烷醇组HPR逆转率有优于标准双抗组的趋势，但差异无统计学意义(42．9%比23．3%，P=0．068);与双倍氯吡格雷组比较，差异无统计学意义(42．9%比49．3%，P=0．447);术后6个月时，多廿烷醇组HPR逆转率比术后30 d时进一步改善(57．4%比42．9%，P=0．019)，且显著优于标准双抗组(57．4%比34．5%，P=0．042)，与双倍氯吡格雷组的差异无统计学意义(57．4%比54．1%，P=0．699)。标准双抗组术后24个月MACE事件发生率有高于双倍氯吡格雷组、多廿烷醇组的趋势，但三组间差异并无统计学意义(13．3%比6．7%比4．7%，P=0．352)。双倍氯吡格雷组术后24个月BARC总出血发生率显著高于标准双抗组和多廿烷醇组(17．3%比3．3%比1．6%，P=0．001)。多廿烷醇组、双倍氯吡格雷组和标准双抗组患者术后24个月无MACE事件的累积生存率分别为95．3%、93．3%和86．7%，差异无统计学意义(P=0．146)。结论对于DES置入术后老年ACS合并HPR患者，在标准双抗基础上联用多廿烷醇可以取得与双倍维持剂量氯吡格雷相近的改善HPR的疗效，同时出血风险明显减少，是更为安全、有效的抗血小板治疗策略。

多廿烷醇; 血小板高反应性; 药物洗脱支架

对于接受经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗(简称“双抗”)是抗栓治疗的基石，在《2012年美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏协会(AHA)不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死管理指南》［1］和《欧洲心脏病协会(ESC)非持续性ST段抬高ACS管理指南》［2］中均ⅠA类推荐。但临床研究表明，患者在使用氯吡格雷过程中存在明显的个体差异［3－4］，经常出现治疗后血小板聚集未被有效抑制的情况，即“治疗后的血小板高反应性”(high on－treatment platelet reactivity，HPR)，并因此显著增加ACS患者介入治疗术后缺血事件的发生风险［5－7］。有报道称老年ACS患者对噻吩吡啶类药物的反应性下降，更容易出现HPR［5，8］，加之老年ACS患者本身即为缺血和出血事件的双重高危人群［9］，因此合并HPR的老年ACS患者一方面面临增高的血栓事件风险，另一方面也对强化抗血小板治疗提出了更高的安全性要求。

多廿烷醇改善经皮冠状动脉支架置入术后血小板高反应性研究(study of policosanol to improve high on clopidogrel platelet reactivity after percutaneous coronary stent implantation，SPIRIT)［10］是一项前瞻性、多中心的随机对照临床试验。研究结果表明，在标准双抗基础上联用多廿烷醇可以有效降低ACS合并HPR患者血小板反应性，其效果等同于双倍维持剂量氯吡格雷，同时不增加出血风险。本项亚组分析旨在进一步观察多廿烷醇改善老年ACS患者HPR的有效性和安全性，为此类高风险人群的长期个体化抗血小板治疗提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

SPIRIT研究［美国国立健康研究所(NIH): NCT01371058］于2011年6月至2012年8月在沈阳军区总医院、中国医科大学附属第一医院、解放军第463医院及沈阳医学院附属沈洲医院4家中心完成病例入选。入选标准:(1)年龄18～80周岁ACS (包括不稳定型心绞痛、急性ST段抬高心肌梗死和非ST段抬高心肌梗死)住院患者，并至少置入1枚药物洗脱支架(drug eluting stent，DES，类型不限); (2)实验室检测诊断为HPR［11］，即给予氯吡格雷负荷剂量 24 h后，以 20 μmol/L腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)为诱导剂，经光学比浊法测定的血小板聚集率(platelet aggregation rate，PAR)≥65%;(3)患者签署知情同意书。在2595例至少置入1枚DES的ACS患者中，诊断为HPR的患者共769例，符合入选条件且最终同意入选的患者共350例。DES置入术后临床随访24个月。SPIRIT研究在各参研中心均得到伦理委员会的批准许可。

本研究为SPIRIT研究的预设亚组分析，纳入分析了SPIRIT研究中169例年龄≥60岁、合并HPR的患者。研究流程详见图1。

图1 研究流程

1.2 分组及治疗方案

在169例老年HPR患者中，标准双抗组为30例，双倍氯吡格雷组为75例，多廿烷醇组为64例。三组患者双抗治疗方法分别为:(1)标准双抗组于DES置入术后给予阿司匹林300 mg、每日1次，30 d后改为维持剂量100 mg、每日1次;同时给予氯吡格雷75 mg、每日1次，维持12个月。(2)双倍氯吡格雷组于术后30 d服用阿司匹林300 mg、每日1次，氯吡格雷150 mg、每日1次，30 d后的服药方法同标准双抗组。(3)多廿烷醇组患者阿司匹林与氯吡格雷服药方法同标准双抗组，但在DES置入术后连续服用多廿烷醇(山东淄博山川药业)40 mg、每日1次，至术后6个月。

1.3 血小板聚集率测定

所有患者入院后服用负荷剂量氯吡格雷300 mg，24 h后由专门的护士抽取静脉血3．6 ml×2(管)，置入含3．8%枸橼酸钠的真空管，轻轻混匀后离心12 min(700 g)，抽取上层富含血小板的血浆，将剩余的血样离心15 min(3000 g)，将这部分血样作为空白对照的无血小板血浆。以20 μmol/L ADP为诱导剂，于采血后2 h内由专门技师负责操作，采用光比浊法(AggRAM八通道血小板聚集仪，美国Helena公司)测定PAR。围术期应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的患者在停用24 h后方可采血检测。

1.4 试验终点及定义

(1)主要观察指标为术后30 d时HPR的逆转率，其定义为30 d时PAR＜65%的比例。(2)次要观察指标为24个月时主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死和靶血管血运重建)。任何死亡事件如无确切证据证实为非心源性死亡均归类为心源性死亡。心肌梗死定义参照美国心脏病学会(American college of cardiology，ACC)标准［12］。靶血管血运重建定义为靶血管任何一处再次进行的经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术。(3)安全性观察指标为术后24个月按照出血学术研究联合会(bleeding academic research consortium，BARC)［13］等级划分的出血事件。所有患者于术后第30天和第6个月复查PAR，于第1、6、12和24个月进行临床随访，记录MACE及出血事件的发生情况。

1.5 统计学处理

采用SPSS 19．0统计软件进行数据分析。连续变量指标采用均数、标准差、中位数、四分位数间距表示，采用方差分析进行多组间比较，组间两两比较采用LSD法，同一组内处理前后比较采用配对t检验。用Kaplan－Meier法计算三组患者24个月无MACE事件生存率并绘制生存曲线。分类变量采用例数和百分数表示，采用卡方检验/Fisher确切概率法检验/秩和检验进行组间比较。所有的统计检验均采用双侧检验，以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的基线资料比较

三组患者的年龄、性别、体重指数(body mass index，BMI)、糖尿病、高血压病、脑卒中、陈旧性心肌梗死、吸烟、冠心病诊断、病变支数、支架置入数、住院用药、实验室指标等基线资料比较，差异均无统计学意义(均P＞0．05，表1)。

2.2 三组患者的PAR检测结果比较

三组患者术后30 d的PAR同术前相比均明显下降，差异均有统计学意义(均P＜0．05);但三组患者术后30 d的PAR比较，差异无统计学意义［(70．6± 12．8)%比(63．6±11．3)%比(65．8±8．1)%，P= 0．253］。术后6个月时多廿烷醇组PAR较术后30 d时进一步下降［(61．1±11．9)%比(65．8±8．1)%，P= 0．005］，且明显低于标准双抗组［(61．1±11．9)%比(68．9±11．9)%，P=0．015］，同时具有低于双倍氯吡格雷组的趋势［(61．1±11．9)%比(64．2±11．4)%，P= 0．054，图2、表2］。

2.3 三组患者的HPR逆转率比较

术后30 d时，多廿烷醇组HPR逆转率有优于标准双抗组的趋势，但差异无统计学意义(42．9%比23．3%，P=0．068);与双倍氯吡格雷组比较，差异无统计学意义(42．9%比49．3%，P=0．447)。术后6个月时，多廿烷醇组HPR逆转率比术后30 d时进一步改善(57．4%比42．9%，P=0．019)，且显著优于标准双抗组(57．4%比34．5%，P=0．042)，与双倍氯吡格雷组的差异无统计学意义(57．4%比 54．1%，P=0．699)。

图2 三组患者术前和术后30 d、6个月血小板聚集率比较

表2 三组患者术前和术后30 d、6个月血小板聚集率比较(%)

2.4 三组患者术后24个月随访结果比较

标准双抗组术后24个月MACE事件发生率有高于双倍氯吡格雷组、多廿烷醇组的趋势，但三组间差异并无统计学意义(13．3%比6．7%比4．7%，P= 0．352)，心源性死亡、非致死性心肌梗死以及靶血管血运重建的发生率在三组之间亦差异无统计学意义(均P＞0．05)。双倍氯吡格雷组术后24个月BARC总出血发生率显著高于标准双抗组和多廿烷醇组(17．3%比3．3%比1．6%，P=0．001，表3)。多廿烷醇组、双倍氯吡格雷组和标准双抗组患者术后24个月无MACE事件的累积生存率分别为95．3%、93．3%和86．7%，差异无统计学意义(P=0．146，图3)。

表3 三组患者术后24个月随访结果比较［例(%)］

图3 三组患者无MACE事件累积生存率Kaplan－Meier曲线

3 讨论

高龄同时是HPR及其导致的血栓事件以及出血事件的独立危险因素［5，8，14－15］，因此对于合并HPR的老年患者，理想的抗栓治疗策略应在有效预防血栓事件的同时兼顾对出血风险的防控。目前改善HPR的优化抗栓方案包括增加氯吡格雷维持剂量，加用第三种抗栓药物，以及换用新型P2Y12抑制剂等［16］。多项临床研究显示，双倍维持剂量氯吡格雷对ACS患者的HPR有显著的缓解和治疗作用，同时降低心血管缺血事件的发生率［17－19］。但本研究组在进行SPIRIT研究时发现，双倍维持剂量氯吡格雷的出血风险远高于标准双抗组，而在标准双抗基础上联用多廿烷醇则既可取得等同于双倍维持剂量氯吡格雷的降低血小板反应效果，同时又不增加出血风险［10］。但这些优化抗栓方案在老年HPR患者中的疗效如何，目前相关研究报道仍然较少。尽管有研究提示在老年患者中换用替格瑞洛可显著改善HPR，但近期韩国一项观察性研究发现对于年龄＞75岁的老年患者，与氯吡格雷相比，替格瑞洛明显增加TIMI主要和(或)次要出血风险，且在降低缺血事件方面没有差异［20］。因此，对于老年HPR患者这一特殊人群，亟需进一步探索和制订更加安全、有效的个体化抗栓治疗方案。

多廿烷醇是一种长链高碳脂肪醇，既往研究显示，多廿烷醇及其类似物可通过下调血清血栓素A2和B2表达水平，升高前列环素和前列腺素浓度，以及拮抗脂质过氧化等机制抑制血小板的激活和聚集［21－23］。此外，尽管具体的作用机制目前尚待明确，但有动物研究证实除血栓素A2外，多廿烷醇还可影响纤维蛋白与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的相互作用和(或)ADP膜受体的表达及功能［24］。一项在健康志愿者中开展的药物临床试验进一步证实，规律口服多廿烷醇(20 mg，每日1次)1周后即可显著抑制包括ADP在内的多种刺激因子诱导的血小板聚集［25］。本研究发现，对于合并HPR的老年ACS患者，在标准双抗基础上联合应用多廿烷醇，在介入治疗术后30 d和6个月均可取得与双倍维持剂量氯吡格雷相类似的改善HPR的效果，更重要的是，联用多廿烷醇有效规避了双倍剂量氯吡格雷带来的高出血风险。本研究结果显示，双倍氯吡格雷组术后24个月出血事件发生率为17．3%，标准双抗对照组为3．3%，而多廿烷醇组仅为1．6%。多廿烷醇的抗血小板作用是否具有剂量依赖性目前尚无定论，一部分临床研究显示在10～50 mg、每日1次范围内，随剂量增加，多廿烷醇的血小板抑制作用也逐渐增强［25－26］。

本研究的局限性包括:(1)本研究为SPIRIT研究的亚组分析，其结论仍需大规模、随机对照临床研究验证;(2)研究结果显示双倍维持剂量氯吡格雷或联用多廿烷醇均未能显著降低患者DES置入术后24个月的MACE发生率，这与SPIRIT研究主要观察指标为30 d时HPR逆转率，因此在评价MACE次要终点时样本量相对不足有关。尽管如此，研究结果显示，MACE事件在优化抗栓治疗的两组中已经有数值上明显低于标准双抗对照组的趋势。更为重要的是，在小样本量的条件下，本研究已经发现联用多廿烷醇在控制出血风险上的显著优势，提示标准双抗联用多廿烷醇是老年ACS合并HPR患者有效、并且更加安全的个体化抗血小板治疗策略选择，有必要在大规模随机对照研究中进一步验证，以期在临床实践中推广应用。

本项亚组研究表明，对于老年ACS合并HPR患者，在标准双抗基础上联用多廿烷醇6个月可以取得与双倍维持剂量氯吡格雷30 d相近的改善HPR的疗效，同时降低出血风险，是有效并且更为安全的个体化抗血小板治疗策略。

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Safety and efficacy of policosanol in elder patients with high on-treatment platelet reactivity after drug-eluting stent implantation:a subgroup analysis of the SPIRIT study

YU Xiao-fan，WANG Heyang，LI Yi，XU Kai，ZANG Hong-yun，GUO Liang，LI Lu，ZHAO Wei，WANG Xiao-zeng，HAN Yaling.
Department of Cardiology，General Hospital of Shenyang Military Region，Shenyang 110016，China

HAN Ya-ling，Email:hanyaling@263.net

Policosanol; High on－treatment platelet reactivity; Drug－eluting stent

R541．4

2016－07－19)

10．3969/j．issn．1004－8812．2016．12．001

110016 辽宁沈阳，沈阳军区总医院心内科(余晓凡、王贺阳、李毅、徐凯、赵巍、王效增、韩雅玲);解放军第463医院心内科(藏红云);中国医科大学第一附属医院心内科(郭亮);沈阳医学院附属沈洲医院心内科(李璐)

韩雅玲，Email:hanyaling@263．net

注:余晓凡、王贺阳为本文共同第一作者

【Abstract】ObjectiveTo explore the safety and efficacy of policosanol in elder patients with high on－treatment platelet reactivity(HPR)after drug－eluting stent(DES)implantation．MethodsThis study was a prespecified subgroup analysis of the multicenter，randomized SPIRIT trial，in which there were a total of 169 elder patients(≥60 years old)with HPR．Among these patients，30 patients were in group A(given clopidogrel 75 mg/d for one year)，75 patients in group B(given clopidogrel 150 mg/d for 30 days followed by 75 mg/d until one year)and 64 patients in group C(given policosanol 40 mg/d for 6 month and clopidgrel 75 mg/d for one year)．All patients were treated with aspirin at the same time．The primary endpoint was the reversion rate of HPR at 30 days(reversion was defined as platelet aggregation＜65%)．The secondary endpoint was 2－year major adverse cardiac events(MACE)rate，which included cardiac death，non－fatal myocardial infarction and ischemic symptoms driven target vessel revascularization．The safety endpoint was any bleeding as defined by the Bleeding Academic Research Consortium(BARC) definition．ResultsAt 30 days，the reversion rate of HPR in group C was numerically higher as compared with group A(42．9%vs．23．3．0%，P=0．068)，and similar with group B(42．9%vs．49．3%，P= 0．447)．MACE occurred in 4(13．3%)，5(6．7%)and 3(4．7%)patients in group A，B and C respictively(P=0．352)．Bleeding events in group A and group C were both markedly lower in comparison to group B(3．3%vs．17．3%vs．1．6%，P=0．001)．At the 24－month follow－up，the MACE－free survival rates were not significantly different(95．3%vs．93．3%vs．86．7%，P=0．146)．ConclusionsFor elder patients with HPR，policosanol reduced platelet reactivity to a similar extent in comparison of high maintenance dose of clopidogrel without increasing bleeding risk．