产后出血的药物治疗进展

2016-02-12孙永林史海霞

天津药学 2016年6期

关键词：卡贝缩米索宫素

于芳，孙永林，史海霞

(武警后勤学院附属医院，天津 300300)

产后出血的药物治疗进展

于芳，孙永林，史海霞

(武警后勤学院附属医院，天津 300300)

产后出血是引起产妇死亡的重要原因，其病因为宫缩乏力、胎盘因素、软产道损伤及凝血功能障碍。随着剖宫产率增加，宫缩乏力已成为产后出血的主要因素，治疗首选药物包括缩宫素、卡贝缩宫素，卡前列素氨丁三醇(欣母沛)，卡前列甲酯(卡孕栓)以及米索前列醇，同时也有报道葡萄糖酸钙、氨甲环酸、麦角新碱等用于临床治疗产后出血。现就宫缩乏力性产后出血的药物治疗现状做一综述，供临床参考。

产后出血，缩宫素，卡贝缩宫素，卡前列素氨丁三醇，卡前列甲酯，米索前列醇

胎儿经阴道娩出后24 h内失血量超过500 ml，或剖宫产时出血超过1 000 ml称为产后出血[1]。产后出血占我国孕产妇死亡的首位，在产后24～48 h大量失血可导致失血性休克。近年我国“二胎政策”放开，随着剖宫产率增加，宫缩乏力已成为产后出血的主要因素，对于宫缩乏力性产后出血，首选药物治疗，其次才是手术和介入治疗。常规的方法是持续有效按摩子宫，同时给以宫缩剂等药物。防治产后出血药物包括缩宫素、卡贝缩宫素、卡前列素氨丁三醇(欣母沛)，卡前列甲酯(卡孕栓)、米索前列醇，同时也有报道葡萄糖酸钙、氨甲环酸、麦角新碱等治疗产后出血。现就宫缩乏力性产后出血的药物治疗现状做一综述，供临床参考。

1 缩宫素

1.1 缩宫素缩宫素属多肽类激素子宫收缩药，作用时间比较短，因此常与其他宫缩剂联用。缩宫素用法为10 U肌肉注射、静脉点滴或宫颈注射，24 h极量为60 U，与其他宫素剂相比，具有起效快，肌肉注射3～5 min起效，静脉点滴即刻起效，价位低，副作用少等优点，其持续时间30～60 min，只作用于宫体，有受体饱和，其副作用一般为水中毒、高血压、心血管副反应并且个体敏感性有差异，通常作为预防及治疗的一线用药。

雷瑞兰[2]为观察缩宫素用于减少药物流产后出血的疗效，将实施药物流产的早孕患者随机分为两组，研究组给予缩宫素肌注，对照组不使用任何其他药物，结果研究组阴道出血量明显低于对照组，表明缩宫素减少药物流产后阴道流血疗效肯定。

1.2 卡贝缩宫素传统治疗子宫收缩乏力引起产后出血的方法是给予缩宫素，但是产妇应用缩宫素后常发生较为剧烈的宫缩疼痛，反而增加了产妇的痛苦，不利于产妇的身体恢复和哺乳[3]。卡贝缩宫素代谢稳定性比缩宫素好，起效快且作用时间更长。卡贝缩宫素能与子宫平滑肌上的催产素受体结合使子宫有节律地收缩，增加其收缩频率，同时还可增加子宫张力。产妇顺产分娩出胎儿后可立即单剂量给予卡贝缩宫素以预防产妇发生产后出血[4]。研究发现,产后静脉滴注缩宫素的同时给予卡贝缩宫素，均可有效预防产后出血量[5]。剖宫产术后，使用卡贝缩宫素联合缩宫素可加强子宫收缩，减少剖宫产术后出血量[6,7]，其效果甚至优于欣母沛[8]。而对于具有瘢痕子宫、前置胎盘等[9]产后出血高危因素的产妇，卡贝缩宫素能有效预防产后出血的发生[9，10]。

仇艺[11]为观察卡贝缩宫素预防产后出血临床疗效，将产后宫缩乏力高危因素产妇分为两组，对照组于胎儿娩出后肌注缩宫素，实验组于胎儿娩出后静脉注射卡贝缩宫素，结果产后2 h内出血量实验组明显低于对照组(P<0.05)，宫缩效果实验组明显优于对照组，表明预防性给予卡贝缩宫素，对于产后宫缩乏力高危因素产妇可有效加强宫缩，减少产后出血量。

王秀梅[12]为考察卡贝缩宫素预防宫缩乏力性产后出血的临床疗效，将宫缩乏力的产妇分为两组，观察组于娩出胎儿后给予100 μg卡贝缩宫素；对照组给予缩宫素，结果观察组24 h出血量明显低于对照组(P<0.05),24 h后血红蛋白下降幅度明显低于对照组(P<0.05)，表明卡贝缩宫素可有效预防宫缩乏力性产后出血。

2 前列腺素衍生物

2.1 卡前列素氨丁三醇卡前列素氨丁三醇(欣母沛)是合成的前列腺素F2α的(15S)-15甲基衍生物的氨丁三醇盐溶液，是为卡前列素与氨丁三醇1∶1的化合物，对妊娠期子宫平滑肌有强烈的收缩作用，其能明显增加生物活性水平。其机制是通过增加细胞内钙离子浓度，抑制腺苷酸环化酶，直接刺激缝隙链接形成等机制增加子宫平滑肌张力[13]。其用法是250 μg，肌肉注射，起效时间3 min，15 min后血液浓度达到最大，维持时间大约2 h，半衰期比较长，间隔15 min可重复用药，24 h极量为2 mg。该药作用特点是强有力的全子宫收缩，为产后出血预防及治疗用药，哮喘、青光眼、心脏病患者禁用，高血压患者慎用。部分患者可出现消化道反应，发热，但均比较轻微，短暂。已广泛应用于宫缩乏力性产后出血的治疗，但其对胎盘残留，软产道裂伤及凝血功能异常所造成的产后出血则效果甚微，使用前要明确诊断，才能更合理用药。与缩宫素联用能更有效地预防产后出血。临床研究显示宫体注射欣母沛可显著刺激妊娠子宫肌群收缩，在胎盘部位产生止血作用，进而有效地预防和治疗产后出血[14]。

王爱军[15]探究卡前列素氨丁三醇(欣母沛)与缩宫素二者联合用于抑制子宫收缩乏力性产后出血症状的治疗，对照组34例以米索前列醇治疗，对两组的产后出血情况加以比较。结果研究组34例患者中出血量<100 ml者以及总有效率均显著高于对照组(P<0.05)；出血量为500～1 000 ml者明显低于对照组(P<0.05)。表明卡前列素氨丁三醇和缩宫素联合用于宫缩乏力性产后出血的预防，可以有效促进子宫收缩，减少出血量。曹建平等[16]为观察宫体注射欣母沛对预防和减少产妇因宫缩乏力而引发产后出血的疗效，同时对比在不同时点注射欣母沛对术中和术后出血量的影响，三组产妇均于胎儿娩出后即刻给予缩宫素20 U(静滴)，同时根据出血量不同在不同时机宫体注射欣母沛250 μg，结果表明胎儿分娩出后早期使用效果最好，可明显减少术中术后和产后出血量，降低产后出血发生率。欣母沛通用名为卡前列素氨丁三醇注射液，是一种含有天然前列腺素F2α的(15S)-15甲基生物的氨丁三醇盐溶液，适用于肌肉注射。其活性成分卡前列腺素氨丁三醇作为一种钙离子载体，能使钙离子透过细胞膜的返流量增加，同时促进肌质网储存钙离子的释放，增加肌细胞内钙离子浓度。欣母沛还可减少cAMP形成，从而抑制肌质网膜蛋白磷酸化，使其与钙离子结合减少，胞浆钙离子含量增加，进而引发肌原纤维的收缩，增强宫缩，以实现止血的目的。

2.2 卡前列甲酯(卡孕栓) 卡前列甲酯是前列腺素F2α的衍生物，具有前列腺素的生物活性，通过对宫底部的作用加强子宫压力，从而压迫子宫肌壁血管减少子宫出血[17]。卡前列甲酯可增强全子宫的收缩力及频率，迅速引起子宫的强直性收缩，但需要提前给药，其半衰期为30 min，不受体内激素水平影响，并且可以使子宫平滑肌层缩宫素受体增加，因此常与缩宫素联用。其用法为1 mg含服，阴道塞入或直肠塞入。起效时间为10 min，可维持1 h，给药后6～9 h主要由尿液中排出。临床也有报道卡前列甲酯与缩宫素联合使用能弥补缩宫素半衰期短的缺点[18,19]。

王静等[20]为观察卡前列甲酯栓联合卡贝缩宫素治疗产后大出血的止血效果及安全性，将产后大出血患者随机分为两组，对照组患者肌肉注射卡贝缩宫素，治疗组则在此基础上联合使用卡前列甲酯栓，结果临床总有效率治疗组高于对照组(P<0.05)，治疗组患者止血时间及阴道出血量均少于对照组(P<0.05)，表明卡前列甲酯栓联合卡贝缩宫素治疗产后大出血疗效肯定。董莺等[21]为考察卡前列甲酯栓、缩宫素对足月剖宫产术后出血量的影响，于术后给予对照组缩宫素20 U静脉滴注，1次/d，连续3 d;观察组产妇术后给予卡前列甲酯栓1.0 g，直肠给药，1次/d，连续3 d，结果观察组术后2 h出血量低于对照组(P<0.05);术后24 h产后出血量低于对照组(P<0.05)。观察组术后排气时间显著短于对照组(P<0.05)。观察组导尿管拔出后首次排尿时间亦显著短于对照组(P<0.05)，表明剖宫产术后直肠应用卡前列甲酯栓比缩宫素运用预防产后出血效果好，能减少肠胀气发生，促进排尿。

2.3 米索前列醇米索前列醇同样是前列腺素PGE1的衍生物，进入体内迅速转化为活性代谢物米索前列酸，具有抑酸、保护胃黏膜作用，最初作为胃药上市，后来发现对于各期的子宫平滑肌均有增加收缩频率和强度的作用，30 min血液浓度达到最高，血浆药物清除半衰期为1.5 h，其用法为200～600 mg口服、含服或直肠塞入，起效时间10～15 min，持续时间3 h，与缩宫素有协同作用，可与缩宫素联合使用，其效果好，不良反应少，安全简便，不良反应为恶心、呕吐、腹痛等胃肠道兴奋现象及寒战等，不适宜用于支气管哮喘及青光眼，可引起全子宫收缩,其优点是用药方便,常用量200～400 μg,给药途径包括舌下含服、口服、阴道给药、宫腔给药、直肠给药以及联合用药,其中舌下含服起效最快[22]。艾勇[23]为观察缩宫素联合米索前列醇治疗产后出血的临床疗效，给予对照组缩宫素，研究组加用米索前列醇，结果产妇产后24 h出血量研究组明显低于对照组(P<0.05)，表明缩宫素联合米索前列醇治疗产后出血疗效明显，且安全好。杨颖[24]为探讨采用米索前列醇联合缩宫素防治产后出血的效果，选择无妊娠并发症，足月，单胎，无基础疾病及并发症，无癫痫、哮喘、青光眼、低血压病史，近期内未用过前列腺素制剂，均为自然临产而分娩的产妇300例，随机分为观察组与对照组，每组各150例。对照组的产妇分娩后，立即进行10 U缩宫素的肌内注射；观察组产妇在分娩后，立即进行10 U缩宫素的肌内注射并在直肠5～6 cm部位放入200 μg米索前列醇，结果观察组产妇的第三产程时间、在产后的2、24 h的出血发生率以及出血量都明显低于对照组(P<0.05)，表明米索前列醇配合缩宫素对产后出血疗效优于单独使用缩宫素。

3 氨甲环酸

氨甲环酸为抗纤溶药物，可减少因纤溶亢进引起的出血。氨甲环酸可使纤溶酶原与纤维蛋白结合，防止纤维蛋白被大量分解，从而抑制D-2聚体浓度上升，起到减少出血的作用。用法为胎儿娩出后将氨甲环酸针剂1～2 g用5%葡萄糖注射液稀释后，缓慢静脉推注或静脉持续滴注，注射速度过快可引起恶心、胸闷、心悸、血压下降等症状。研究结果显示，胎儿娩出前肩时予氨甲环酸1.0 g静脉滴注，第三和四产程出血量显著低于给予安慰剂的对照组,表明氨甲环酸可能减少阴道分娩产后出血[25]。也有其他文献报道了术前使用氨甲环酸可使剖宫产妇女出血量显著减少，并对主要生命体征(血压、心率、呼吸)和血栓形成没有任何影响[26]。

罗国妮[27]为探讨联合应用氨甲环酸和缩宫素对预防产后出血的有效性及安全性，将产妇随机分成两组，均于胎肩娩出后静脉注射缩宫素20 U,A组加用氨甲环酸注射液1 g，结果胎盘娩出时即时出血量两组间比较,差异无显著性(P>05);产后出血量和总出血量A组明显低于B组(P<0.01)，表明氨甲环酸配合缩宫素可有效预防产后出血。

4 麦角新碱

麦角新碱对于子宫平滑肌兴奋作用强而持久,且对子宫及下段无差异,血管被立即挤压,且能直接收缩血管,故止血快,由于收缩血管后能升高血压,故中、重度妊高征及心血管疾患者一般不用麦角新碱。

穆雪燕[28]将前置胎盘剖宫产术患者随机分为两组,先常规宫体注射催产素20 U,观察组从子宫切口下缘注射麦角新碱0.2 mg,对照组从子宫切口下缘注射催产素10 U，结果观察组产后2 h平均出血量小于对照组(P<0.05)。

5 葡萄糖酸钙

子宫平滑肌细胞的收缩，需肌动蛋白、磷酸化肌浆蛋白及能量供应，子宫平滑肌细胞内Ca2+浓度降低，肌浆蛋白轻链激酶及ATP酶不足，均可影响肌细胞收缩，导致宫缩乏力[29]。钙离子可增加缩宫素的敏感性，减少缩宫素用量。对于血钙浓度降低导致的原发性宫缩乏力，使用钙剂联合缩宫素疗效显著。另外钙离子作为凝血因子，处于多个外源性凝血环节，具有促凝作用，可直接参与胎盘床的血窦关闭和血栓形成。可在胎儿娩出后，子宫收缩欠佳时，缓慢静脉推注葡萄糖酸钙10 ml预防并治疗产后出血。国内早期研究发现，在宫口近开全时使用10%葡萄糖酸钙10 ml静脉推注可有效预防产后出血，还可减少缩宫素的用量[30]。目前临床应用较少，缺乏高质量证据支持其疗效。

刘建娣[31]观察了葡萄糖酸钙在宫缩乏力所致产后出血中的作用，将剖宫产产妇随机分为观察组和对照组，观察组胎儿娩出前3～5 min缓慢静脉推注10%葡萄糖酸钙1 g，对照组仅于胎儿取出后宫体注射缩宫素20 U，两组均在胎儿取出后宫体注射缩宫素20 U，结果观察组在产后30 min、120 min以及产后24 h内出血总量均少于对照组(P<0.05)，观察组血红蛋白下降程度少于对照组(P<0.05)，表明产时滴注葡萄糖酸钙能有效促进子宫收缩，防止产后出血。

绝大多数产后出血所致死亡都发生在产后24～48 h。近年我国“二胎政策”放开，剖宫产及多次流产、孕产妇高龄、孕妇肥胖、巨大儿等因素均为产后出血高危因素。积极应对潜在产后出血，做好风险孕妇评估，以及对已经出现产后出血进行有效干预尤为重要。成功处理宫缩乏力性产后出血，关键在于正确评估高危孕妇，积极预防，以及对已经发生宫缩乏力性产后出血产妇进行正确估计、判断及干预。首选无创性干预，宫缩剂的联合应用有效地制止了宫缩乏力性出血，在宫缩乏力性产后出血的治疗中作用肯定，尤其是卡前列素氨丁三醇，因其可迅速增强全子宫的收缩力及频率，对子宫下段亦有明显的促进收缩作用，在宫缩乏力性产后出血中的治疗作用越来越被大家所认可。但因其价格昂贵，在产后出血的预防性应用中尚需药物经济学论证。目前对于预防性用药的最佳标准，如何使用，既不增加费用又不延误抢救时机，是临床值得研究探讨的问题。

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12 王秀梅.卡贝缩宫素预防宫缩乏力性产后出血的临床观察[J].检验医学与临床,2014,19(5):672-673