梅尼埃病病因研究进展

张星钰　董运鹏　张晓潮　综述　　谢鼎华　审校



·综述·

梅尼埃病病因研究进展

张星钰1董运鹏1张晓潮1综述谢鼎华1审校

梅尼埃病(Ménières disease，MD) 是耳科的一种常见病,以膜迷路积水为基本病理基础,临床特征为间歇性发作性眩晕、波动性感音神经性听力损失、耳鸣和耳胀满感,目前病因及发病机制未明。随着近年来对该病探索的不断深入，MD的病因研究方面取得了一定的研究成果，本文就最近几年的研究进展进行综述。

1　梅尼埃病与内淋巴积水

MD最主要的组织病理学改变是膜迷路积水 (endolymphatichydrops,ELH)。1938年,Hallpike和Cairns首次报道在两例MD患者的颞骨标本中发现了内淋巴积水现象；1943年，Altman和Flower报道了内淋巴的产生及吸收障碍会导致MD的发生；2005年Merchant等[1]发现，79例组织学证实有内淋巴积水的患者中仅51例出现了梅尼埃病的症状, 因此对ELH和MD的关系产生质疑, 认为ELH仅是MD患者出现耳蜗前庭症状的一个直接病因，而并非真正的病理机制。虽然内淋巴积水学说受到了质疑，但是作为公认的潜在病理机制，ELH作为MD的发病诱因还是具有一定的可信度和说服力；而对于ELH的发生原因，随着研究的深入也产生了不同学说，如免疫损害学说(包括自身免疫病)、内耳缺血学说、钙离子超载学说等，分别阐述了发生ELH的可能病理机制。内淋巴囊是引起内耳免疫反应的关键部位，其免疫活性紊乱可导致梅尼埃病发作。内耳动脉作为终末性动脉，缺血后易发生区域性微循环障碍，从而导致内淋巴囊代谢紊乱，渗透压增高，继而发生膜迷路积水。钙离子超载学说认为钙离子浓度的增高将提高蜗管渗透压，进而造成内淋巴积水。Monzani等[2]报道了使用尼莫地平及倍他司丁对梅尼埃病进行治疗的效果，其中尼莫地平作为一种特异性钙离子通道阻滞剂，能够有效地降低钙离子浓度，使蜗管渗透压降低，较好地减轻了梅尼埃病患者的症状。除内淋巴积水外，在既往的研究中还发现了一些与梅尼埃病发病有关的其它因素，如病毒感染，耳硬化症、外部创伤及血管加压素作用等，为解释梅尼埃病的病因及发病机制提供了新的思路。

2　梅尼埃病发病的相关基因的关系

近年来随着生物医学相关学科的不断发展，对MD的遗传学研究也取得了一定的进展。MD的发生可能是单个或多个基因与环境因素共同作用的结果，而在之前的研究报道中也存在着基因与免疫损害所导致的ELH之间的密切联系。MD的发病率与种族和地区有关，在不同国家、地区和民族，MD的发病率相差较大。据报道，在法国其发病率为75/100万，意大利为82/100万；高加索人发病率高达1/1 000～2/1 000,而乌干达黑人及美洲印第安人发病率则很低；同时，5%～15%(有些报道中可高达50%)的该病患者有家族遗传史，具有常染色体显性遗传特征[3]，有遗传早发现象。Requena等[4]通过研究西班牙MD患者家族基因发现FAM136A和DTNA基因中的两个新型杂合单核苷酸突变，表现出常染色体显性遗传特性；通过免疫印迹法检测MD患者淋巴母细胞内FAM136A的两种mRNA的转录，发现携带FAM136A基因突变的淋巴母细胞系两种转录物的水平显著降低；而DTNA基因上的错义突变会产生一个新的剪切位点而跳过外显子21，导致转录物更短；实验还利用免疫组化反应证实了在大鼠的壶腹嵴神经干上皮中FAM136A和DTNA相关蛋白表达：FAM136A编码具有未知功能的线粒体蛋白；DTNA则编码细胞骨架相关膜蛋白，该蛋白参与一种突触形成和稳定过程，该突触在血脑屏障的通透性方面起关键作用，而在听力损失的患者中这些基因的表达情况有所改变，据此FAM136A和DTNA被认为是研究MD发病的主要候选基因之一。需要注意的是，散发性MD与家族性MD存在着较大的性别差异，散发性MD患者男女比例接近，家族性MD女性发病率高于男性，约为1.2:1[3]。Requena等[5]针对散发性MD及家族性MD的临床症状异同进行研究，共记录1 375例MD确诊患者(其中431例具家族遗传现象)的临床症状，包括晕眩程度、耳鸣、恶心等，结果显示两种MD患者临床表现相同，家族性MD患者临床初期症状略有不同。尽管MD的家族遗传现象、地域和种族发病率的差异为MD与基因水平的联系提供了一定的支持，但仍没有明确的证据表明MD与某一或某些基因存在必然联系。

目前认为可能与MD发生有关的基因种类主要有群体凝血因子C同源物(coagulation factor C homology,COCH)基因、热休克蛋白(heat shock protein,Hsp)基因等。COCH基因是一个伴前庭功能障碍的常染色体显性遗传非综合征型耳聋基因，目前其作用机制及编码产物cochlin蛋白功能尚不明确。Calzada等[6]对cochlin及相关的基底膜蛋白如collagen IV、 collagen II等进行研究，发现MD患者样本中cochlin的免疫反应性显著增加，实时荧光定量PCR技术显示COCH表达活跃，同时伴有collagen IV、 collagen II等蛋白表达水平下降，因此认为cochlin蛋白可作为一种分泌蛋白, 与内耳细胞外基质中大量的胶原纤维发生作用, 从而参与梅尼埃病等导致感音神经性聋的致病过程。热休克蛋白是机体进行应激时所表达的保护性蛋白, 具有组织特异性。曾有报道称编码Hsp70的基因位点发现单核苷酸多态性,认为Hsp70可能是MD发病的原因之一，从而成为近年研究的热点，但Hornirook等[7]对80例确诊MD患者进行检测，结果未发现Hsp70抗体明显增多，提示单核苷酸多态性的出现不能作为唯一的判断依据；Wiederkehr等[8]利用ELISA染色及蛋白印迹法间接证实Hornirook的研究结果可信，提示对Hsp的研究应重新制定方法和策略。

近年来已有研究支持梅尼埃病发病与免疫系统功能异常有关，而巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)在免疫介导的反应中发挥关键作用。Yazdani等[9]通过研究伊朗人群中MIF-173 G/C的多样性，发现MIF基因多态性与MD之间存在某种联系；其选取58例确诊MD患者和14例疑似MD患者作为实验组，100例健康受试者作为对照组，对各组MIF-173 G/C的多样性进行PCR-RELP技术分析，结果显示实验组的MIF-173GC含量高于对照组，且确诊MD患者的MIF-173GC含量显著高于对照组，但MIF与MD之间的联系仍需进一步研究。此外，梅尼埃病患者中人白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因HLA-DR、DQ、DP的出现率较正常人高，这也使得早期关于MD的病因学研究聚焦于自身免疫和确定与HLA的关系上。2014年，Yazdani等[10]对伊朗的MD患病人群进行了RANTES基因与MD相关性的研究；RENTES基因在炎症和自身免疫性疾病如哮喘、风湿性关节炎、特异反应性和系统性红斑狼疮的发生中起重要作用；研究小组选取了56例确诊MD患者、15例疑似MD患者(实验组)及101例正常人作为对照组，通过PCR技术对这172例受检者的DNA进行提取和分型，比较实验组与对照组的RENTES基因型是否存在较大差异；结果表明：①RANTES基因多态性与MD患者之间无明显关联；②RANTES基因多态性与MD患者的性别表现出一定的相关性，男性患者不存在杂合现象，只表现相同基因致病性，这在一定程度上可以说明RANTES基因与MD患者的性别之间存在某种联系，但仍需进一步研究。最新研究发现涉及NF-kB途径的几个基因，如REL、TNFAIP3、NFKB1和TNIP1，被认为与两种以上免疫介导的疾病有关，有研究[11]通过对716例MD患者和1 628例对照组使用免疫芯片进行基因分型，利用涵盖186个自身免疫位点的高密度基因分型数组探索免疫系统与偶发MD的关联，发现在伴单侧或双侧感音神经性聋的MD患者中，没有特定的单核苷酸多样性及敏感性增加；然而两个位于NFKB1基因上的潜在调控突变(rs3774937 和 rs4648011)会改变MD患者听力损失程度，并且这两个潜在等位基因突变与单侧感音神经性聋患者的听力损失程度相关。另外TLR作为参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子，近年来对它的研究也在不断增加；Requena等[12]研究认为TLR10的等位基因突变可能会导致双侧感音神经性聋和梅尼埃病，其对863例西班牙MD患者、150例意大利患者和1 013例对照组利用实时定量PCR技术研究TLR10基因在外周血白细胞中的表达，发现对照组中等位基因C及TLR10上rs11096955的基因型CC的表达强于MD患者；该研究认为单核苷酸多态性位点的改变会引发MD及相关听力损失，因此推测TLR10基因上的等位基因突变是影响MD发病及患者听力损失的一个相关因素。

鉴于MD的发病与膜迷路积水密切相关，而水分子的转运失调可以对ELH作出较为合理的解释，Eckhard等[13]对水通道蛋白(aquaporins, AQPs)在哺乳动物内淋巴中的转运作用进行研究，发现在耳蜗顶端有一个水分子向内外淋巴渗透的高转运区域，位于外沟上皮细胞亚区，主要由表达在基底侧膜的AQP4和表达在顶膜的AQP5组成。Nevoux等[14]研究了AQP3在内淋巴中的转运及地塞米松在AQP3表达和转运水分子后的调节作用，实验利用RT-PCR对内耳中不同的水通道蛋白亚型进行鉴别，并通过免疫组化和共聚焦显微镜定位AQP3的表达，结果显示，AQP3在人椭圆囊中检出，其编码基因在小鼠内耳双侧内淋巴分泌结构中高度表达，同时发现地塞米松可激活从顶端(内淋巴)到基底外侧(外淋巴)区水分子的重吸收；该实验认为AQP3的表达抑制或缺失将影响内淋巴对水分子的吸收，从而导致ELH，引发MD，但仍需进一步实验证实。

3　MD发病与免疫系统的关系

近年来有关MD与免疫系统之间的联系一直为学者所重视，有研究[15]认为导致免疫系统与MD发病产生关联的主要原因有：①内淋巴囊存在着有孔血液供给，可使免疫抗原进入并引起肥大细胞脱颗粒作用和炎症反应；②循环免疫复合物可进入内淋巴囊循环和血管纹引起炎症反应，并导致渗透性增高，破坏液体平衡；③病毒性抗原免疫作用。有作者[16]通过对比已知的免疫原蛋白和内耳中蛋白质的序列相似性，研究两者之间的关联，结果显示在感音神经性聋患者中检测到68～72 kDa的内耳免疫抗原，与Hsp70和胆碱转运体样蛋白2的候补免疫表位相关，间接说明MD是一种免疫介导疾病；同时报道称MD患者发生变态反应性疾病的可能性是正常人的三倍，而对小麦的过敏原特异性IgE抗体筛查检测值是正常人的两倍以上，内耳中的免疫复合物及淋巴细胞、外淋巴中的抗疱疹IgG数量等级也都明显增高。针对上述小麦过敏原特异性检测，有研究[17]报道了一例梅尼埃病患者，63岁，女性，确诊为MD，同时患有指关节风湿病、便秘伴反复腹痛，治疗时考虑到谷蛋白敏感性与MD发病可能存在关联，故尝试采用无麸质饮食，治疗效果明显。该报道从一定程度上佐证了MD发病与候补免疫表位之间的关联。

4　MD发病与氧化应激的关系

有研究显示氧化应激和内淋巴积水之间存在某种联系，同时在MD后期，感音神经性聋与细胞凋亡也有一定关系；Vittorio等[18]对MD与氧化应激、氧化还原稳态和细胞应激之间的关系进行研究，通过对MD患者系统性氧化应激及细胞应激程度与同龄正常个体的对比，利用MD患者淋巴细胞中的蛋白羰基(protein carbonyls,PC)和4-羟基壬烯酸(4-hydroxynonenal,HNE)，以及患者血浆与淋巴细胞中脂肪氧化的终末稳定产物进行超微弱发光分析以检测系统性氧化应激程度，同时通过检测Hsp70和硫氧还蛋白(thioredoxin,Trx)在淋巴细胞中的表达以确定细胞应激程度。结果显示MD患者体内PC、HNE及Hsp70的表达水平均有所提高，但Trx水平下降，谷胱甘肽及氧化型谷胱甘肽比值亦有所下降；提示氧化应激过程与MD之间可能存在某种联系，但需进一步研究。

5　其它

5.1MD与黑色素瘤的关系2014年，Barozzi等[19]首次报道MD的发生可能与黑色素瘤存在某种联系。黑色素瘤的产生与生黑色素细胞密切相关，而后者常见于内耳，包括血管纹中间层及前庭器官暗细胞，这类细胞在内淋巴电位的产生以及平衡内淋巴液容量稳定方面起重要作用；该研究小组调查研究了一例男性MD患者，49岁，15年前被诊断出患有双侧MD，接受治疗后效果良好，症状明显减轻，12年以来眩晕及耳鸣症状并未进一步恶化；2013年该患者突然出现右耳听力损失，并伴耳鸣，在检查前的三个月内频繁发生眩晕，听敏度显示为中度感音神经性听力损失，但左耳正常，MD症状并未恶化；在该次诊断的四个月后该患者被诊断出右眼黑色素瘤，磁共振显示脑部正常，在接受血小板放射疗法后患者的耳鸣和眩晕症状得到极大的改善，虽然仍存在中度感音神经性听力损失，但一年来眩晕及耳鸣症状未再恶化；研究者认为黑色素瘤作为MD发生或恶化的诱因之一可能在影响内淋巴电位及内淋巴液吸收方面有重要作用，但能否将其作为MD的病因或是诱因则需进一步研究。

5.2MD与颈静脉球畸形的关系2013年，Park等[20]利用高分辨率计算机断层扫描技术(HRCT)对MD患者进行研究，统计颈静脉球畸形(jugular bulb abnormalities，JBA)在MD患者中的发生率，分析二者之间的联系；研究人员对167例(200耳)MD患者及109例(218耳)正常人(对照组)进行高分辨率断层扫描，结果发现200耳MD患耳中有42耳(21%)存在颈静脉球窝高位，17耳(8.5%)存在颈静脉球憩室，显著高于对照组(分别为13.3%和3.7%)；另外，内耳相邻颈静脉球高位发生率和颈静脉球内耳裂的发生率也显著高于正常组；因此认为，颈静脉球畸形在MD患者中的发生率显著高于正常人，虽然不能作为具有普遍性的MD特征，但可认为是可能导致MD的诱因之一。

5.3MD与系统性硬化病的关系 调查显示,系统性硬化病患者中有20%～69%表现出双侧感音神经性聋[21]，有21%～75%的患者表现出晕眩症状[22]。已有报道表明确诊的系统性硬化病患者常表现听力损失及前庭神经功能紊乱等症状，Feld等[23]报道了一例44岁的女性MD患者，该患者首先被确诊为MD，随后血清学检测提示其体内存在抗核抗体，进一步诊断为自身免疫性内耳病；在接受治疗一段时间后，该患者被诊断出患有系统性硬化病；但该患者是唯一一例初步表现为梅尼埃病及自身免疫性内耳病的病例，据此研究人员认为梅尼埃病与系统性硬化病之间可能存在某种联系，但需进一步研究分析。

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(2015-11-10收稿)

(本文编辑周涛)

1中南大学湘雅二医院耳鼻咽喉-头颈外科中南大学耳科研究所(长沙410011)

谢鼎华(Email：dhuaxie@163.com)

10.3969/j.issn.1006-7299.2016.05.018

R764.33

A

1006-7299(2016)05-0491-04

网络出版时间：http://www.cnki.net/kcms/detail/42.1391.R.20160830.1108.002.html

网络出版地址：2016-8-3011:08