母亲肥胖对后代的影响

段洋，孙夫强，刘戈力



母亲肥胖对后代的影响

段洋1，孙夫强1，刘戈力2△

摘要：近年来母亲肥胖发病率明显增加，母亲肥胖可导致慢性炎症、氧化应激、细胞因子内稳态的改变，增加妊娠不良结局的危险。怀孕前和怀孕过程中母亲肥胖的代谢状态能够改变胎盘DNA甲基化水平，且会引起胎儿“程序化”改变，影响妊娠结局，增加后代发生肥胖相关的代谢综合征等慢性病风险。积极预防和干预母亲肥胖，可降低不良妊娠结局，提高后代生存质量。

关键词:母亲；肥胖症；胎儿；代谢综合征；后代；影响；综述

肥胖是一种全球流行性疾病，也是21世纪重要的健康问题之一，其中育龄期妇女肥胖备受关注，全世界约15%～ 20%的孕妇被诊断为肥胖[1]。孕妇肥胖对母亲-胎儿健康有重要的影响，胎儿宫内发育依赖于复杂的胎儿-母亲相互作用。母亲超重和肥胖会引起诸多孕期并发症，如妊娠糖尿病(gestational diabetesmellitus, GDM)、妊娠高血压等。此外，母亲肥胖使胎儿暴露于宫内不良的环境，增加后代对慢性疾病的易感性，造成发育中的胎儿基因修饰、免疫调节、激素调节、生理和代谢功能的改变，从而影响胎儿生长和器官发育，影响成人后的健康状况，因此，应重视母亲肥胖对后代造成的不良结局。本文就母亲肥胖对后代的影响综述如下。

1　母亲肥胖对后代的影响

Barker[2]假说表明宫内环境影响胎儿的生长和发育，可永久改变胎儿结构、功能和代谢，使后代患心血管疾病的风险增加。胎盘是孕妇和胎儿之间的重要血液循环通路，长期高脂饮食引起的母亲肥胖可能会造成孕期胎盘功能缺陷，导致胎儿宫内发育受限，显著增加胎儿发育不良率[3]。母亲肥胖也可能影响胎儿出生时的体质量。一项前瞻性的随机对照研究发现，母体肥胖可导致后代出生时为小于胎龄儿、大于胎龄儿或早产儿的风险增加[4]。另有研究表明孕妇肥胖与其后代发生一系列不良健康状况有关，包括终身肥胖、新陈代谢紊乱、胰岛素抵抗、高血压、糖尿病、血脂异常、行为问题及哮喘等[5-7]。一项长期队列研究发现，母亲产前肥胖，其子代16岁时患超重或腹型肥胖的比例明显高于GDM者，母亲产前肥胖是子代超重或腹型肥胖的独立危险因素[8]。一项针对高血糖和不良妊娠结局（hyperglycaemia and adverse pregnan⁃cy outcome，HAPO）的研究也支持这一观点，此研究结果显示，去除孕期血糖等混杂因素，母亲体质指数（BMI）增加是不良妊娠结局（如大于胎龄儿、肥胖及先兆子痫）的独立危险因素[9]。此外，母亲肥胖还会影响其后代神经系统发育。有研究显示，孕期代谢异常（如糖尿病、高血压和肥胖）均会导致其后代神经发育障碍、孤独症和发育迟缓的风险增加[10]。

2　母亲肥胖影响胎儿“程序化”改变

“程序化”是指生命早期机体通过细胞、分子、生化水平对环境刺激做出的适应性反应，这种对应激或刺激的适应将持续改变机体的生理和代谢，即使撤消这些刺激或应激，影响仍持续存在，从而影响成年后慢性疾病的发生率。母亲因饮食和生活方式造成的孕前、孕期超重或肥胖，不仅会引起孕妇GDM、妊娠高血压、产后出血、产褥期感染等发病率增加，而且会引起胎儿“程序化”改变，影响妊娠结果，增加后代发生肥胖相关的代谢综合征等慢性病风险[8]。母亲肥胖和（或）孕期体质量增加会影响宫内环境，导致后代下丘脑、胰岛细胞、脂肪细胞和其他体质量调节机制发生永久改变[11]，并引起胎儿的器官和组织以某种方式“程序化”地应答，导致其功能长期改变[12]。有研究显示，“程序化”改变造成贪食以及脂肪细胞代谢改变可能是后代发生肥胖的原因[13]。另有研究发现，肥胖雌性母鼠在交配前1个月停用高脂饮食，改为标准饮食，可能逆转后代肥胖和代谢“程序化”的风险[14]。然而临床上如果孕前改变饮食摄入，母亲肥胖引起的“程序化”结果是否可逆，目前尚不明确。

3　母亲肥胖导致慢性炎症、氧化应激和细胞因子内稳态的改变

母亲肥胖可造成其后代胎儿期和出生后“程序化”肥胖，相关代谢异常的机制尚不明确，但越来越多的研究表明，母亲肥胖可导致慢性炎症、氧化应激、细胞因子内稳态的改变[15]。

3.1慢性炎症母亲肥胖引起胎盘炎症因子表达增加，发育中的胎儿暴露于高水平的炎性细胞因子环境中，可能引起子代免疫功能紊乱。炎症因子包括血浆白细胞介素（IL）-6、IL-1β、IL-8、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子（TNF）-α及单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1）等可能在后代损伤的代谢程序中起关键作用。In⁃qvorsen等[16]研究发现，与正常母亲相比，肥胖母亲的胎盘、脂肪组织和肝脏孕前巨噬细胞增殖更明显，但孕18 d时2组巨噬细胞增殖相似，提示肥胖介导的炎症在孕期可能被逆转。

3.2氧化应激怀孕过程中孕妇的氧化应激水平增高，这主要是由于线粒体含量丰富的胎盘组织需氧量增加。活性氧（reactive oxygen species, ROS）过量和（或）抗氧化剂减少是母亲肥胖引起复杂病理生理反应的主要机制。有充分的证据显示在糖尿病和肥胖患者中，线粒体复合物呼吸功能合酶活性均降低[17]。这些因素可能影响胎盘血供，改变胎儿代谢。Hastie等[7]首次从胎盘线粒体含量和电子传递链活性角度研究母亲肥胖和孕期糖尿病对子代的影响，结果发现，与对照组相比，肥胖、糖尿病孕妇胎盘线粒体DNA（mtDNA）含量显著减少，并且电子传递链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ活性显著降低，线粒体H2O2水平显著增加，提示母亲肥胖和孕期糖尿病能够降低胎盘线粒体呼吸链酶活性，损害胎盘功能，进而影响胎儿生长和发育。

3.3脂肪细胞因子肥胖患者脂肪组织增多，脂肪组织是有活性的内分泌器官，可分泌细胞因子，如瘦素（Leptin, LEP）、脂联素、内脂素等。LEP由脂肪组织及胎盘产生并具有调节生长和营养交换等多种功能[18]，其通过与下丘脑弓状核(ARH)中的受体结合，激活酪氨酸激酶-信号转导子和转录激活子（JAK-STAT）信号通路，启动特定基因表达，转录并翻译特定蛋白质，从而达到抑制食欲、增加能量消耗、降低能量摄入、降低体质量的作用[19]。丝氨酸（Ser）和酪氨酸（Tyr）残基主要通过磷酸化特异性地调节JAK-STAT信号通路。在这一过程中，信号转导与转录活化因子3（STAT3）的Tyr磷酸化是主要控制因素，因此下丘脑的STAT3磷酸化水平和磷酸化的STAT3（pSTAT3）转录结合水平是LEP信号转导的特征性参数。早期营养过剩可以导致下丘脑弓状核的LEP抵抗[20]。研究显示，肥胖母亲的母乳LEP水平较非肥胖母亲高，其后代发生代谢异常、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝的风险也较高；非肥胖母亲的后代被肥胖母亲哺乳，其发生代谢综合征和非酒精性脂肪肝的风险亦会增加[21]。孕期脂联素可引起胎盘营养运载体的活性减弱，表达下调，从而影响胎盘营养物质的转移以及氨基酸的摄取，在滋养细胞中脂联素与脂联素受体-2相结合，P38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和过氧化物酶体增殖剂激活受体-ɑ(PPAR-ɑ)可阻止胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF-1）信号通路[22]。孕妇肥胖可造成脂联素水平下降，胎儿过度生长。与母亲相反，胎儿自身产生的脂联素可增强胰岛素敏感性，并促进骨骼肌细胞摄取血糖，从而促进胎儿脂肪组织增长，刺激胎儿生长[22]。

4　母亲肥胖与后代基因修饰

目前研究显示，尽管母亲肥胖与后代肥胖、糖尿病和代谢疾病风险存在相关性，但其机制并不明确。后天的基因修饰可能是其重要机制之一[23]。DNA甲基化和组蛋白乙酰化可上调促炎因子的表达，肥胖、妊娠糖尿病能够诱导后代胎盘DNA差异甲基化。Lesseur等[24]研究母亲肥胖和妊娠糖尿病对胎盘DNA损伤的影响，结果显示，怀孕前和怀孕过程中母亲的代谢状态能够改变胎盘DNA甲基化水平，并且对子代肥胖和“程序化”改变产生影响。另有研究显示，LEP基因表达与其启动子DNA甲基化相关，并能够调节新陈代谢编程[25]。同样，当子宫暴露于低营养状态时会诱导LEP启动子低甲基化水平[26]。

综上所述，母亲肥胖可引起后代“程序化”改变，影响后代体内相关基因的损伤修复，使后代发生肥胖和代谢性疾病的风险增加。应积极预防和控制母亲肥胖，降低不良妊娠结局，提高后代生活质量。

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（2015-05-01收稿2015-09-14修回）

（本文编辑陈丽洁）

病例报告

△审校者E-mail：liugeli2001@126.com

Effects ofmaternal obesity on the offspring

DUAN Yang1, SUN Fuqiang1, LIU Geli2△
1 Department of Neonatology, Secondhospital of Tianjinmedical University, Tianjin 300211, China; 2 Department of Pediatrics, Tianjinmedical University Generalhospital△Revisor E-mail：liugeli2001@126.com

Abstract:The prevalence ofmaternal obesityhas risen dramatically in recent years.Maternal obesity increases the risk of adverse pregnancy outcomes, and can lead to chronic inflammation, oxidative stress, the change of cell factorhomeostasis.Themetabolic status ofmaternal obesity in the pre-pregnancy and pregnancy can alter the level of DNAmethylation in the placenta, change the fetal programming, influence the pregnancy outcomes, and increase the risk of obesity relatedmetabolic syndrome and other chronic diseases of offspring.Actively preventing and intervening in thematernal obesity can reduce the adverse pregnancy outcomes and increase the survival quality of the offspring.

Key words:mothers; obesity; fetus;metabolic syndromes; offspring; influence; review

作者简介：段洋（1981），女，主治医师，硕士，主要从事新生儿脑损伤、新生儿内分泌遗传代谢性疾病研究

中图分类号：722.19

文献标志码：A

DOI：10.11958/58828

作者单位：1天津医科大学第二医院新生儿科（邮编300211）；2天津医科大学总医院儿科