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抗病毒药物阻断乙型肝炎母婴传播的研究进展

2016-02-10梁茜李倪孙艳艳宋淑荣

天津医药 2016年3期
关键词:比夫诺福韦拉米夫定

梁茜,李倪,孙艳艳,宋淑荣



抗病毒药物阻断乙型肝炎母婴传播的研究进展

梁茜,李倪,孙艳艳,宋淑荣

摘要:乙型肝炎病毒感染是一个世界性的公共卫生问题。在亚洲地区,母婴垂直传播是发生慢性感染的主要原因。对于体内高病毒载量的孕妇分娩的新生儿即使在产后进行适当的联合免疫接种,仍有10%~15%的母婴垂直传播率。因此,如何在孕期有效地阻断母婴垂直传播,以及应用抗病毒治疗的安全性问题是孕期管理乙型病毒性肝炎患者所面临的挑战。大量研究显示,体内高病毒载量的孕妇在孕晚期应用抗病毒药物(包括拉米夫定、替比夫定、替诺福韦)能够有效地降低母婴垂直传播率。本文就抗病毒药物阻断乙型肝炎母婴传播的相关研究进展进行综述。

关键词:肝炎,乙型,慢性;疾病传播,垂直;抗病毒药;拉米夫定;母婴阻断;替比夫定;替诺福韦;综述

作者单位:天津市第三中心医院妇产科(邮编300170)

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个世界性的公共卫生问题。据世界卫生组织(WHO)统计,全球约有3.5~3.6亿HBV携带者,而中国是高发地区,HBV携带者多达1.2亿,其中约有30%~50%的HBV感染是通过母婴垂直传播所致[1]。因此,如何有效地阻断HBV母婴垂直传播已经成为全球关注的热点。目前,研究证实对慢性HBV感染的孕妇在孕晚期应用乙肝免疫球蛋白(HBIG)并无预防母婴传播的作用[2],而在新生儿生后同时或分开接种HBIG和乙肝疫苗可有效减少HBV母婴传播的风险,但仍有5%~10%的失败率。近年来,大量研究证实孕妇体内高乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)水平是发生母婴传播最主要的危险因素,降低病毒量可减少母婴传播的风险[3],因此孕期抗病毒治疗逐渐成为阻断母婴传播的关键方式。本文就抗病毒药物阻断乙型肝炎母婴传播的相关研究进展综述如下。

1 抗病毒治疗的指征及时机

对于慢性乙型肝炎患者孕前是否需要行抗病毒治疗,Sinha等[3]提出如下建议:(1)HBV DNA低水平[乙型肝炎E抗原(HBeAg)阳性、HBV DNA<1×106copies/mL和HBeAg阴性、HBV DNA>1×105copies/mL]且无明显肝纤维化的患者,可暂不考虑行抗病毒治疗,但妊娠期需密切监测。若患者的HBV DNA>1×107copies/mL或分娩过HBV感染的婴儿且HBV DNA>1×106copies/mL则应进行抗病毒治疗。(2)HBV DNA高水平伴有明显的肝纤维化,但无肝硬化的患者推荐抗病毒治疗。治疗结束后病情稳定方可妊娠。(3)孕前合并肝硬化的患者应首选抗病毒治疗并持续整个孕期。

患有慢性乙型肝炎的孕妇孕期肝功能异常并不增加HBV母婴传播的风险,分娩后多数孕妇肝功能可恢复正常。因此,妊娠期间最主要的治疗目的是维持肝功能稳定,预防新生儿HBV感染的发生,而不需常规对肝功能异常者进行抗HBV治疗。部分研究推荐若孕期丙氨酸转氨酶(ALT)>正常值2倍、HBV DNA>1×105copies/mL或处于肝炎活动期伴有肝硬化的孕妇,应在孕早期进行抗病毒治疗[4],否则有增加孕期发生肝功能衰竭的风险,围产期新生儿病死率也会明显升高。对于肝功能正常的患者,需在妊娠26~28周再次检测ALT和HBV DNA水平后决定是否需要进行抗病毒治疗。

HBV的跨胎盘传播主要集中在妊娠28周以后,妊娠晚期胎儿各器官已经发育成熟,使致畸风险大大降低,是母体用药相对安全的时期。目前针对抗病毒药物治疗时机尚无明确的判定阈值,需要同时考虑以下因素:药物的安全性、不良反应、长期用药的经济负担以及耐药性的问题。Yoges⁃waran[5]和Bacq等[6]研究认为,当妊娠晚期病毒载量超过1× 107copies/mL时,可以考虑开始进行抗病毒治疗。Petersen 等[7]推荐,如果既往新生儿无HBV感染,此次妊娠晚期病毒负荷量超过1×107copies/mL时,可以考虑开始进行抗病毒治疗;如果既往新生儿存在HBV感染,此次妊娠晚期病毒负荷量超过1×106copies/mL时,推荐在妊娠28~30周开始进行抗病毒治疗,持续至产后4周,产后仍需持续密切监测患者ALT和HBV DNA水平。

2 抗病毒治疗药物的选择

目前,治疗慢性乙型肝炎的药物主要有7种,包括阿德福韦(妊娠药物分级:C级)、干扰素α-2b(C级)、聚乙二醇干扰素α-2a、恩替卡韦(C级)、拉米夫定(C级)、替诺福韦(B级)、替比夫定(B级)。其中治疗慢性乙型肝炎的一线用药为阿德福韦、干扰素α-2b和恩替卡韦。干扰素会抑制胎儿生长,使用期间必须避孕。核苷(酸)类似物中,阿德福韦和恩替卡韦对胎儿发育有不良影响或致畸作用,妊娠前6个月和妊娠期间忌用。对于慢性HBV感染患者,如具备抗病毒治疗的指征,推荐口服拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗[8]。

2.1拉米夫定依据美国食品与药品管理局(FDA)妊娠期用药指南分类,拉米夫定属于妊娠期C类药物,可自由通过胎盘,并可以在羊水中检测到,产后妇女服用拉米夫定可经乳汁分泌;且多项研究显示,在整个孕期口服拉米夫定治疗HBV感染均不增加新生儿出生缺陷的风险[8]。Zhang等[9]研究发现,妊娠28周至产后1周口服拉米夫定或替比夫定,分娩时孕妇体内的HBV DNA水平明显降低,出生时治疗组和对照组新生儿乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率分别为20%和24%,随访至52周时,新生儿HBsAg阳性率分别为2.2%和7.6%,其中拉米夫定治疗组与替比夫定治疗组差异无统计学意义。Ayres等[10]研究显示,26例HBV DNA>1×107copies/ mL的慢性HBV携带孕妇中,于孕晚期口服拉米夫定进行抗病毒治疗者21例,其HBV DNA水平于分娩前下降明显,虽然其中仍有4例HBV DNA>1×107copies/mL,但随访其新生儿HBsAg均为阴性,而5例未用药治疗者随访至产后9个月时仅有1例新生儿HBsAg呈阳性反应,无新生儿不良事件发生。Jackson等[11]对45例慢性HBV携带且HBV DNA>1×107copies/mL的孕妇行口服拉米夫定治疗,其结果与Ayres等[10]基本一致。Shi等[12]对妊娠晚期应用拉米夫定阻断HBV宫内传播的荟萃分析也进一步证实,高病毒载量的慢性HBV携带孕妇在妊娠晚期口服拉米夫定能够明显降低孕妇体内的HBV DNA水平,有效阻断HBV宫内感染,从而降低母婴垂直传播的风险。

目前尚少见有关孕早中期行拉米夫定治疗安全性及疗效的报道。Han等[4]推荐从孕28周开始应用拉米夫定治疗,其效果优于从孕32周开始。而一些研究者发现HBV宫内感染最早发生在孕19周左右[13],孕早期开始应用拉米夫定治疗以降低HBV母婴传播风险是否优于孕晚期有待进一步研究证实。Yi等[14]研究发现,患有慢性乙型肝炎的孕妇于妊娠前或孕早期开始进行拉米夫定治疗,并持续孕期全程,并不增加新生儿不良事件的发生率,提示孕前或孕早期乃至整个孕期应用拉米夫定行抗病毒治疗安全有效,但需进一步大样本、多中心研究证实。

2.2替比夫定替比夫定是新型左旋核苷类似物,对HBV DNA的聚合酶具有特异性抑制作用,经FDA认定为妊娠分类B级的抗病毒药物[8],目前临床研究证明替比夫定无致畸性,对于胚胎的发育无不良作用,对于阻断妊娠中晚期母婴传播有效[15]。You等[16]研究显示,对妊娠20~32周HBeAg阳性且HBV DNA>1×107copies/mL的孕妇行替比夫定治疗4周后,其HBV DNA水平显著降低,且在后续治疗中HBV DNA水平持续降低,其母婴传播率显著低于未治疗组,分娩的新生儿发育正常,无先天畸形发生。Pan等[17]对11例孕28~32周HBeAg阳性且HBV DNA>1×107copies/mL的孕妇行口服替比夫定治疗,孕妇HBV DNA水平下降明显,新生儿无明显畸形及不良事件发生,产后28~36周新生儿HBsAg均阴性,与Zhang等[9]研究结果一致。

目前尚少见有关孕早中期行替比夫定治疗安全性及疗效的报道。陈川英等[18]对HBeAg及HBsAg均阳性、HBV DNA 1×107copies /mL、ALT 正常上限值4倍的慢性乙型肝炎患者于妊娠12周前即开始行替比夫定治疗,结果显示,治疗组在妊娠12、24周及分娩前ALT值恢复情况、HBV DNA转阴率均优于对照组,HBeAg转阴率在12周及24周时与对照组无明显差异,在分娩前明显高于对照组;2组新生儿阿普加评分及出生后生长曲线无明显差异,提示于妊娠早期行替比夫定治疗安全有效,且能阻断母婴传播。孙维会等[19]对128例HBsAg阳性且HBV DNA 107copies/mL的妊娠妇女进行研究,其中42例于妊娠12周至产后12周口服替比夫定,41例于妊娠20~28周至产后12周口服替比夫定,45例未服药物治疗,结果显示,服药组HBV DNA水平较未服药组均明显降低,且新生儿7个月HBsAg阳性率明显低于未服药组,两服药组间无明显差异。Liu等[20]报道替比夫定对于妊娠期全程均安全有效,其母婴传播阻断率可达到100%。

2.3替诺福韦替诺福韦是新型核苷酸类似物逆转录酶抑制剂。因替诺福韦能有效地降低HBV DNA水平,2009年美国肝病协会指南推荐其为慢性乙型病毒性肝炎治疗的一线用药。Chen等[21]研究显示,HBeAg阳性且HBV DNA 1×105copies/mL的孕妇于孕30~32周至产后4周口服替诺福韦,分娩时其HBV DNA水平明显低于未服药组,服药组与未服药组新生儿出生时HBsAg阳性率分别为6.15%、31.48%。Tsai等[22]对22例HBsAg阳性且HBV DNA 1×106copies/mL的产妇行口服替诺福韦治疗,其HBV DNA水平明显下降,产后9~12个月胎儿HBsAg均阴性,提示替诺福韦能有效降低HBV DNA水平,阻断HBV母婴垂直传播。

目前多项研究证实孕期应用替诺福韦安全有效,其不增加新生儿并发症、病死率及新生儿出生缺陷等风险[23]。2008 年FDA批准替诺福韦为孕期B类抗HBV治疗用药[8]。Cel⁃en等[24]和Hu等[25]分别从孕18~27周和孕24周开始对孕妇行替诺福韦治疗,分娩时其HBV DNA水平均明显下降,且无新生儿母婴垂直传播及母婴不良事件发生。Bzowej[26]研究发现,孕早期与孕中晚期口服替诺福韦新生儿出生缺陷比例无明显差异。以上小样本临床试验均提示替诺福韦可迅速降低HBV DNA病毒载量、阻断HBV母婴垂直传播,且孕期应用安全有效。

3 抗病毒治疗的停药时机

孕期进行抗病毒治疗的孕妇,应根据患者的具体病情来选择适当的停药时机。如患者因处于肝炎活动期或病毒载量较高而行抗病毒治疗,停药时机应参考慢性乙型肝炎治疗指南[27]。对于单纯为降低母婴传播率而选择药物治疗的孕妇,产后可立即停药或持续用药至产后4周,但有可能会存在病毒反弹的风险,表现为HBV DNA水平显著上升[28]。Nguyen等[29]研究显示,产后立即停药或持续用药均不增加HBV DNA反弹风险,但Chang等[30]指出对HBeAg阳性或已经停止药物治疗的产妇需密切监测至产后6个月。

另外,临床上有许多慢性乙型肝炎患者因肝功能异常或处于肝炎活动期且伴有肝硬化接受抗病毒药物治疗,但在治疗期间发现怀孕,其通常的做法是中断抗病毒治疗,以免在妊娠早期对胎儿造成致畸影响。但韩国一项小样本研究显示,孕早期中断抗病毒治疗后,约半数患者出现ALT升高明显,HBV重新被激活而出现病毒血症;而孕期全程行抗病毒治疗者未发生新生儿不良事件。因此此研究认为,中断处于肝炎活动期孕妇的抗病毒治疗有可能会增加孕期发生肝功能衰竭、妊娠高血压综合征、妊娠期糖尿病、早产、产后出血、切口感染等风险,是否停药需详细评估母体的肝病状况、对胎儿的影响以及停药后病毒反弹等问题[31]。

4 抗病毒药物耐药的相关问题

尽管多项研究报道拉米夫定可有效降低HBV母婴垂直传播的风险,但该药较易出现耐药。研究发现非孕妇女持续用药1年后耐药的比例达高24%,持续用药4年后耐药率可达70%,其耐药原因可能与HBV聚合酶基因的酪氨酸-蛋氨酸-门冬氨酸-门冬氨酸基序(YMDD)变异有关[28]。另外,拉米夫定的耐药性有增加HBV病毒反弹的风险。研究显示,HBeAg阳性且HBV DNA>106copies/mL的慢性HBV感染孕妇于妊娠28周至产后1周口服拉米夫定或替比夫定,1.6%因耐药发生病毒的反弹,但未发现病毒变异[9]。Köse等[32]研究发现,如果对耐药的孕妇孕期再次行拉米夫定治疗,其体内HBV DNA并不会增长,并且可以控制病情的发展。

在HBV临床试验中替比夫定的疗效优于拉米夫定,且耐药风险较拉米夫定小,1年期持续用药出现耐药率仅5%,2年期耐药率仅11%[33]。近些年有学者发现,对于拉米夫定耐药的产妇服用替比夫定或替诺福韦,可有效阻断HBV母婴垂直传播[15]。Greenup等[34]于孕晚期对58例HBV DNA>1×107copies/mL的孕妇行口服替诺福韦治疗,52例行口服拉米夫定治疗,结果显示,替诺福韦组和拉米夫定组病毒逆转失败率分别为3%和18%,母婴传播阻断失败率分别为2%和0,替诺福韦出现耐药性的概率低于拉米夫定。

总之,抗病毒方案的制定,包括初始抗病毒药物、治疗开始及持续时间的选择,对预防和延迟耐药性的产生、降低母婴传播率至关重要。这也是今后抗病毒药物的研究方向。

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(2015-06-01收稿2015-10-29修回)

(本文编辑陈丽洁)

Research progress of antiviral treatment in preventing mother-to-infant transmission of hepatitis B virus

LIANG Qian, LI Ni, SUN Yanyan, SONG Shurong
Department of Gynaecology and Obstetrics, Tianjin Third Central Hospital, Tianjin 300170, China Corresponding Author E-mail:ssr11618@yahoo.com

Abstract:Hepatitis B virus (HBV) infection is a worldwide health problem and vertical transmission is the main source of chronic infection in Asian countries. Breakthrough perinatal HBV transmission occurs in 10%-15% of infants born to pregnatal women with high viral load even with appropriate postexposure immunoprophylaxis. Management of chronic hepati⁃tis B (CHB) during pregnancy remains a challenge, with unique issues that involve prevention of mother-to-child transmis⁃sion (MTCT) and safe use of antiviral therapy. Previous studies indicate that antiviral therapy with analogs (Lamivudine, Tel⁃bivudine or Tenofovir) may prevent vertical transmission during late pregnancy in highly viremic mothers. This article sum⁃marized relevant studies that antiviral therapy in preventing MTCT of hepatitis B virus.

Key words:hepatitis B, chronic; disease transmission, vertical; antiviral agents; Lamivudine; mother-to-child trans⁃mission; Telbivudine; Tenofovir; review

中图分类号:R714.255

文献标志码:A

DOI:10.11958/58999

作者简介:梁茜(1978),女,主治医师,硕士,主要从事乙型肝炎母婴阻断方面研究

通讯作者E-mail:ssr11618@yahoo.com

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