膝骨性关节炎发病主要危险因素Meta分析

洪俊毅张小春许冠华

膝骨性关节炎发病主要危险因素Meta分析

洪俊毅1张小春2许冠华3

膝骨性关节炎；危险因素；Meta分析

膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是严重影响中老年人生活质量和独立生活能力的主要疾病之一，现已成为成人主要的致残原因[1]。近些年来，膝骨性关节炎的病因学得到了很多学者的关注[2]，同时进行了大量的研究，取得了长足的进展。为进一步从整体上研究膝骨性关节炎流行病学方面的病因，本研究通过对国内十二个有关膝骨性关节炎危险因素的病例对照研究结果进行Meta分析，试图探讨目前我国人群膝骨性关节炎发生的主要危险因素，并估计其相对危险度，为早期预防提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过计算机文献检索（PubMed、中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献检索数据库、万方科技期刊全文数据库等数据库等）和文献追溯方法，以“骨性关节炎（osteoarthritis，OA）、膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）、危险因素（risk factor）”等作为关键词，收集国内外1990年—2015年间公开发表的关于我国人群膝骨性关节炎发病危险因素的研究论文文献资料。

1.2 文献纳入标准 （1）1990年—2015年间国内外公开发表的关于我国人群的膝骨性关节炎发病危险因素的分析性流行病学研究；（2）各文献研究的问题和方法相似：都是关于膝关节骨性关节炎危险因素的病例对照研究；（3）原始数据能够提供OR值及95% CI，或可以转化OR值及95%CI；（4）暴露的相关定义基本相似；（5）语言为中英文。

1.3 文献排除标准 （1）除膝关节外的其它骨性关节炎；（2）重复发表的文献；（3）无明确的病例诊断标准及病例组、对照组来源的文献；（4）数据不全或无原始数据，不能提供OR值及95%CI的文献；（5）特殊职业人群的研究资料；（6）综述、科普、观点类文章。

1.4 文献质量评价 由两名评价者分别进行独立检索文献，并阅读文献及摘要，根据纳入、排除标准进行资料的选择，提取用于Meta分析的主要内容。采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）标准，对纳入的文献进行质量评价，其总分共计9分，0～4分为低质量研究，5～9分为高质量研究。资料提取和质量评价中如有争议，则请相关专家讨论。

1.5 统计分析 阅读文献，按Meta分析的要求整理数据，建立数据库，并核校数据。对不同数据类型，全部转换为OR值及95%CI的形式。采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2统计软件生成的森林图进行上述描述并绘制漏斗图评估发表偏倚。计数资料采用比值比（OR）为分析统计量，各效应量均以95%可信区间（CI）表示。异质性检验中若P＞0.05，则选用固定效应模型，否则选用随机效应模型。文献的发表偏倚由RevMan 5.2软件生成的漏斗图来识别，漏斗图横坐标为OR值，纵坐标为OR值自然对数的标准误，漏斗图基本对称，则说明发表偏倚已得到了有效控制。

2 结 果

2.1 纳入文献基本情况 检索后共获得33篇相关文献，按照纳入标准与排除标准进行初筛和全文筛选，最终纳入文献12篇[3-14]，其中11篇杂志文献，1篇会议文献，均为国内中文病例对照研究，文献质量评分均在5分以上，共计12项研究。入选文献研究累计病例13 695例，其中病例数4754例，对照组8941例，研究时间范围2005年—2015年，涉及的地区有广东、上海、湖南、新疆、哈尔滨等10个省、自治区和直辖市。

2.2 膝骨性关节炎各危险因素的Meta分析结果 高强度运动及经常负重是膝骨性关节炎发病的主要危险因素（OR=6.79，95%CI：4.74～9.72；OR=6.11，95%CI：4.02～9.28），而潮湿阴暗环境（OR=5.15，95%CI：2.34～11.31）、盘坐习惯（OR=4.63，95%CI：2.98～7.19）、膝关节既往史（OR=3.40，95%CI：3.07～5.21）、膝关节外伤史（OR=3.75，95%CI：1.09～12.90）、绝经（OR=3.16，95%CI：1.02～9.80）、女性（OR=2.61，95%CI：2.61～2.62）、家族史（OR=1.80，95%CI：1.32～2.45）及BMI（OR=1.68，95%CI：1.34～2.10）亦是膝骨性关节炎发病的危险因素。同时各危险因素的meta分析漏斗图基本对称，未出现发表偏倚。见表1。

表1 各危险因素OR及95%CI值比较

3 讨论

骨性关节炎是以关节软骨局灶损伤，伴有骨赘形成、软骨下骨的改变、韧带松弛、关节周围肌肉萎缩、滑膜炎症和关节囊增厚等为特征，最常发生于膝关节，造成膝关节疼痛、僵硬甚至失用，因此如何早期预防膝骨性关节炎就显得尤为重要。本研究通过对膝骨性关节炎发病主要危险因素进行Meta分析，发现高强度运动、经常负重、潮湿阴暗环境、盘坐习惯、膝关节既往史、膝关节外伤史、绝经、性别、家族史及体质量超重等为我国人群膝骨性关节炎发病的主要危险因素，这与国外文献报道基本一致[15]。

关节负重与运动对于成人正常关节软骨组成及结构是必需的，当负重的强度和频率超出或低于此范围的时候，比如高强度运动（OR=6.79，95%CI：4.74～9.72）、经常负重（OR=6.11，95%CI：4.02～9.28）、盘坐习惯（OR= 4.63，95%CI：2.98～7.19）及体质量超重（OR=1.68，95% CI：1.34～2.10）等，破坏了软骨细胞、细胞外基质以及软骨下骨降解和合成的耦联，导致软骨组成与超微结构发生变化而发生骨性关节炎[16]。而体质量超重患者体内代谢水平异常，包括血液中的脂肪细胞因子、肥胖相关的糖类和脂类代谢异常以及慢性炎症，异常的代谢导致软骨代谢功能失调，从而亦引起骨性关节炎的发生、发展。再者潮湿阴暗环境（OR=5.15，95%CI：2.34～11.31）可使膝关节自身免疫力下降，增加了骨性关节炎的易感性。所以，预防膝骨性关节炎的关键在于保护膝关节，避免过度运动及负重，控制体质量。

众多流行病学研究显示，骨性关节炎患者女性多于男性，尤其是绝经后女性。妇女绝经后骨性关节炎发病率的迅速增长提示性激素，尤其是雌激素的缺乏可能是骨性关节炎的全身性易感因素[17-18]。本研究中，绝经及女性因素的OR分别为3.16、2.61，95%CI分别为1.02～9.80、2.61～2.62，因此进入绝经期的妇女更应该爱护膝关节，加强预防，早期诊断及早期治疗。目前有研究发现绝经骨性关节炎患者血清雌二醇（E2）明显低于正常水平[19]，血清Ⅱ型胶原羧基端端肽（CTX-II）明显高于正常水平[20]，这可为早期骨性关节炎的诊断和治疗提供参考。

早在20世纪40年代，人们通过对Heberden's结节遗传性的研究，已经开始认识到遗传因素在骨性关节炎发病中的重要作用。研究表明，骨性关节炎的发病呈家族性，遗传因素（OR=1.80，95%CI：1.32～2.45）在其发病过程中起到了相当重要的作用，可能参与其中的基因包括Ⅱ型前胶原基因（COL2A1）[21]、维生素D受体（VDR）基因[22]、瘦素受体（LEPR）[23]、雌激素受体-α （ERα）、胰岛素样生长因子-I（IGF-I）、转化生长因子-β（TGF-β）、软骨基质蛋白（CRTM）和白细胞抗原（HLA）基因等。基因在骨性关节炎发病的作用可以是由编码关节软骨大分子成分的一个或多个基因突变引起，亦可能是一种基因的改变影响到已知的危险因素，如绝经、肥胖等。因此利用基因多态性与骨性关节炎易感性，可为骨性关节炎的早期诊断提供依据。而利用特定的基因转移载体如反转录病毒载体、腺病毒载体、脂质体载体等，可对骨性关节炎进行基因治疗。

虽然本研究严格按照Meta分析的方法进行，但仍存在不足之处，比如仅对纳入研究中关注程度较高的危险因素进行分析，而对部分危险因素未予以评价，部分研究样本量较小，代表性较差，这在一定程度上影响了研究结果的准确性。因此，研究结果还需要更大更多样本、更严谨的病例对照研究进一步证实。

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（收稿：2015-12-29 修回：2016-03-01）

1浙江萧山医院骨科（杭州 311202）；2浙江大学第一附属医院急诊外科（杭州 310003）；3杭州市萧山区第一人民医院（杭州 311200）

洪俊毅，Tel：13735525815；E-mail：hongjunyi2008@163.com