养肺消积方治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察

刘中良李飞泽周国儿田义洲

养肺消积方治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察

刘中良1李飞泽2周国儿3田义洲1

非小细胞肺癌；养肺消积方；生存分析；队列研究

目前晚期非小细胞肺癌的现代医学治疗发展迅速，特别是靶向药物的应用，中位生存时间相比10年前有较明显延长。但是因靶向药费用较高，持续治疗负担大，因此目前国内晚期肺癌的治疗还是以化疗为主的综合治疗占多数。但化疗毒副作用大，影响患者化疗的依从性；此外化疗易出现获得性耐药，这严重限制化疗的长期疗效。本研究组长期从事中医药治疗肿瘤的研究，在治疗晚期肺癌方面具有独特的经验，笔者现就其临床治疗疗效进行报道，并进一步分析其用药拟方特点，以期为晚期肺癌的中医药治疗提供新的思路。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2013年9月—2015年9月本院肿瘤科、中医科、呼吸科、门诊和住院接受一线化疗的Ⅲb-Ⅳ期带瘤非小细胞肺癌患者107例为研究对象。接受中医药治疗为暴露因素。分为观察组（综合治疗组）51例和对照组（单纯化疗组）56例，进行队列研究。全部病例均经病理学确诊,临床分期为Ⅲb～Ⅳ期，两组年龄、性别、PS评分、病位、转移部位、分期、KPS评分、病理等方面差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。见表1。

1.2 诊断标准 非小细胞肺癌诊断标准：根据2011 年3月1日中华人民共和国卫生行业标准颁布实施的《原发性肺癌诊断》（编号：WS323-2010）。分期参照美国癌症研究联合会《AJCC癌症分期手册》第6版。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：（1）年龄18～75岁；具有基本的阅读、认知能力；（2）病理组织学或细胞学确诊为非小细胞肺癌（NSCLC），临床分期Ⅲb～Ⅳ期的患者；（3）肺内有可评价肿瘤病灶；（4）Karnofsky评分≥60；预计生存期≥3个月；（5）受试者无主要器官功能障碍，血常规、肝、肾、心脏功能正常。（6）病史及随访资料完整。排除标准：（1）年龄在18岁以下，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或已知对本方案有不良反应或禁忌者；（2）不符合纳入标准，或资料不全等影响疗效判断者；（3）未接受规范化西医或中西医结合治疗；（4）合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。

表1 两组患者基线资料比较

2 治疗方法

2.1 对照组（单纯化疗组） 一线化疗方案根据原发性肺癌诊疗规范（2011版）非小细胞肺癌化疗方案制定。长春瑞滨25mg/m2，第1、第8天；顺铂25mg/m2，第1～3天；培美曲塞500mg/m2，第1天；顺铂75mg/ m2，第1天；或卡铂（AUC=5～6）。吉西他滨1000mg/ m2，第1～3天；顺铂75mg/m2，第1天；或卡铂（AUC= 5～6）。紫杉醇135～175mg/m2，第1天；顺铂25mg/m2，第1～3天；或卡铂（AUC=5～6）。多西他赛75mg/m2，第1天+顺铂25mg/m2，第1～3天，或卡铂（AUC=5～6）。每3周为1个疗程，2个疗程评估疗效1次。一线化疗为4个疗程。

2.2 观察组（综合治疗组） 在对照组基础上，予养肺消积方辨证治疗。4周为1个疗程，3个疗程以上。养肺消积方基本组成：黄芪、白术各15g，防风6g，南沙参、薏苡仁、茯苓各15g，浙贝母10g，石见穿30g，炒麦芽、鸡内金各15g，佛手10g，玫瑰花、炙甘草各6g。

2.3 分阶段治疗 即针对肿瘤治疗的不同阶段，扶正与抗癌侧策略重点不同：扶正贯彻始终，祛邪抗癌分清主次。

一线化疗阶段（4个化疗疗程内）：扶正为主，侧重益气养阴，基础方加太子参15g，麦冬、北沙参各10g，五味子6g；兼阳虚加桂枝10g或附子10g；兼血虚加当归10g，生熟地各10g。4个疗程结束未进展进入单药维持化疗或停药支持治疗者，中药扶正与抗癌并重，在一线中药治疗基础上加白花蛇舌草、石上柏、石打穿各30g，增强抗癌解毒作用。评估病灶进展：则在维持治疗基础上加重抗癌药物治疗，常重用虫类药物，如蜈蚣2条、全蝎3g等。随症加减：阴虚加地骨皮15g，百合、麦冬各10g；痰浊内蕴加莱菔子、半夏、白芥子各10g；咳血加白茅根30g，三七粉3g，生蒲黄6g；水饮内停加陈葫芦15g，葶苈子30g；肝郁气滞加八月札、郁金各15g，梅花6g；寐差加合欢皮15g，夜交藤30g，酸枣仁15g；血虚加当归、生地、熟地各10g，女贞子15g，墨旱莲10g等；腹胀纳差加炒谷、麦芽各15g，六神曲10g，生山楂15g；呃逆加竹茹15g，凤凰衣9g，半夏10g；便秘加望江南15g，麻子仁、玄参各30g；泄泻加山药30g，芡实15g。阳虚加桂枝、附子各10g；血瘀加桃仁15g，红花10g，丹皮15g，三棱、莪术各10g。

两组患者化疗前均予托烷司琼止吐、水化等治疗，化疗期间进行胃黏膜及肝脏保护治疗，严格检测患者血象变化，两周期后进行疗效评定。4个化疗周期结束后，未进展者进入维持化疗阶段；病情进展后进入二线或三线随访治疗。

观察指标:随访至患者死亡或研究截止时间。并记录一线化疗完成延长时间情况：一线化疗结束平均每周期所需时间减去21天。1、2年生存率；病例总生存期（overall survival，OS）：生存期从观察日起至病历记录死亡证明或随访患者死亡时间,两个时间差值为生存期。失访患者以末次随诊时间为截尾时间，存活时间以月表示。

统计学方法：应用SPSS18统计软件。采用寿命表法计算累积生存率，Kaplan-Meier法计算中位生存期，Log-rank法比较两组总体生存时间差异；计数资料采用卡方检验；计量资料采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

3 治疗结果

3.1 随访结果 随访截止于2015年9月31日，随访率97%，随访时间2～53个月，中位随访时间9个月。中医治疗队列中位治疗疗程8个月。

3.2 两组患者一线化疗平均周期延长时间比较 两组化疗延长时间对照组长于观察组，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 两组患者平均化疗周期延长时间比较（天，±s）

表2 两组患者平均化疗周期延长时间比较（天，±s）

组别观察组对照组例数51 56平均化疗周期延长时间3.11±1.23 5.43±1.14 t P -10.130.000

3.3 两组患者1、2年生存率比较 观察组1、2年累计生存率均明显高于对照组，经卡方检验，差异均有统计学意义（P＜0.01，P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者1、2年生存率比较[例（%）]

3.4 两组患者中位生存时间比较（MST） 采用Kaplan-Meier法，观察组、对照组中位生存时间（MST）分别为（15.0±0.27）个月、（13.0±0.46）个月，观察组较对照组提高2个月，经Log-rank检验，差异具有统 计 学 意 义（Chi-Square=10.26，95%CI （13.445-15.555），P=0.001）。见图1。

3.5 养肺消积方不同介入程度生存时间比较 一线治疗结束后，根据患者是否继续服用养肺消积方，把全部患者分为观察组（无中药介入组）、一线中药组、全程（一线+维持）中药组。其中位生存时间分别为（13.0±0.46）个月、（15.0±0.51）个月、（15.9±1.03）个月。与对照组比较，一线、与全程中药组MST时间分别提高2个月和2.5个月，采用Kaplan-Meier法，经Log-rank检验，差异具有统计学意义（Chi-Square= 3.888，95%CI（13.445-15.555），P=0.049和 Chi-Square=10.035， 95%CI（13.445-15.555），P=0.002）。观察组内部比较，全程中药组高于一线中药组0.9个月，差异有统计学意义（Chi-Square=4.305，95%CI （13.445～15.555），P=0.038）。

图1 两组生存曲线比较图

4 讨论

研究显示，中医药在提高临床化疗疗效方面做了一定的探索[1-3]。本研究显示，与对照组比较，养肺消积方可以减少因化疗耐受性差导致的化疗时间延长；1年生存率提高 24.86%、2年生存率提高16.91%；一线化疗中药治疗可以提高中位生存期2个月，全程中药治疗可提高中位生存期2.9个月，说明养肺消积方可以提高化疗耐受性、1、2年生存率和中位生存时间，并且中药治疗时间越长，优势越明显。

养肺消积方以黄芪为君药，补气扶正，白术、南沙参为臣药，益气健脾养阴润肺，佐防风补肺御邪，护娇脏，以固华盖屏障之功。南沙参兼能化痰配合陈皮、佛手条畅气机，以复肺气宣降之功。薏苡仁、鸡内金健脾消食，浙贝母以清肺痰之源。

抑郁状态对肿瘤患者生活质量[4-6]、无疾病进展时间[7]以及慢性应激抑郁大鼠肿瘤负荷[8]具有一定的影响。中医认为，肺脏与肝、脾关系密切，气机的升降出入与肝脾作用相关。本课题组从五行制化角度出发，注重情绪对肺癌患者临床疗效的影响，常在养肺消积的基础上配以梅花、郁金等理气，白芍、枸杞等柔肝，共达疏肝理气解郁之功，同调金木，防止或缓解肝木辱金，以减轻抑郁状态对肺癌的影响。

研究[9-10]显示，晚期非小细胞肺癌的中医证型气阴两虚比例较高。因此，益气养阴为晚期肺癌常用基础之法。临证用药应注重“肺为娇脏，喜润恶燥，主宣降”的特点，注重益气养阴以润肺，同时针对“癌毒”的特性，酌情选用石上柏、夏枯草、白花蛇舌草软坚散结，全蝎、蜈蚣解毒抗癌。慎用燥烈峻猛之药。

［1］刘霞，张科源，朱兆峰，等.养正消积胶囊联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者生存质量的影响［J］.上海中医药杂志，2013，47（8）：57-59.

［2］夏瑞丽.消积汤联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效观察［J］.实用全科医学，2014，12（3）：462-464.

［3］邵晨东.益肺养阴消积汤配合化疗治疗晚期非小细胞肺癌及对生存质量的影响［J］.陕西中医，2011，32（8）：941-942.

［4］徐艳，吴晶，李盼盼，等.负性情绪对肺癌早期患者氩氦刀术后生活质量的影响［J］.西部医学，2016，28（1）：49-52.

［5］张蕊.妇科恶性肿瘤患者心理状态及其对生活质量的影响调查［J］.中国卫生产业，2015，（14）：166-168.

［6］陈伦，李欢，林燕银.提高认知与情感智能干预对妇科恶性肿瘤患者的影响［J］.沈阳医学院学报，2015，17（4）：231-233.

［7］刘中良，朱伟嵘，沈小珩.养肺解郁方治疗晚期非小细胞肺癌伴抑郁38例临床研究［J］.江苏中医药，2014，46 （9）：28-30.

［8］王双彪，姜达，张增叶.慢性应激性抑郁对大鼠皮下种植性肿瘤Walker256的影响及其作用机制［J］.南昌大学学报（医学版），2013，53（5）：8-12，16.

［9］付艳丽，屠洪斌，董志毅，等.原发性肺癌中医证型与TNM分期及肿瘤抗原相关性研究［J］.世界科学技术-中医药现代化，2014，16（9）：1997-2001.

［10］柴钊.98例非小细胞肺癌中医证型分布及预后关系分析［D］.北京中医药大学，2015.

（收稿：2016-02-23 修回：2016-03-25）

浙江省舟山市科学技术局项目（No.2015C31036）

浙江省舟山市中医院肿瘤科（刘中良、田义洲）、心内科（李飞泽）、药剂科（周国儿）（舟山316000）

李飞泽，E-mail：232622316@qq.com