甲泼尼龙联合骨化三醇治疗复发型多发性硬化临床研究

项琳

甲泼尼龙联合骨化三醇治疗复发型多发性硬化临床研究

项琳

目的观察甲泼尼龙联合骨化三醇治疗复发型多发性硬化的有效性和安全性。方法 复发型多发性硬化患者56例，随机分为基础组28例，急性期用甲泼尼龙冲击治疗，缓解期6个月内口服甲泼尼龙，联合组28例急性期同样用甲泼尼龙冲击治疗，缓解期6个月内口服甲泼尼龙及骨化三醇，随访期2年间仅服用骨化三醇，评估复发次数及间隔时间、EDSS评分等临床疗效指标及不良反应。结果 治疗前，两组患者的年龄、病程及复发次数等一般资料及治疗后多项指标组间比较差别无统计学意义（P≥0.05）。治疗后24个月时，联合组脑神经受损患者增加1例，基础组增加5例（P＜0.05）；治疗后24个月，联合组患者多发性硬化复发（1.13±0.52）次，复发时间间隔（329.21± 32.65）天，EDSS值（3.32±0.67）分，均优于基础组的复发（1.53±0.65）次，复发时间间隔（248.13± 35.05）天、EDSS值（3.93±0.58）分（P＜0.05或P＜0.01）。结论 甲泼尼龙联合骨化三醇能够延迟多发性硬化再次发作的时间，减少发作次数，减慢硬化发展速度。

多发性硬化；复发型；甲泼尼龙；骨化三醇

多发性硬化（multiple Sclerosis，MS）的发病机制并不明确，但多数研究认为T细胞和B细胞等免疫细胞及免疫复合物在发病过程中起主要作用，其中以免疫细胞对中枢神经髓鞘的直接侵蚀为主要病理机制，急性期T细胞和B细胞等免疫细胞及其他炎性因子攻击中枢神经白质，引起多发性脱髓鞘斑。稳定期的病灶多以胶质细胞纤维化为主，炎症渗出引起成纤维细胞的增生和分化，最终导致钙化斑的形成。缓解期间自身免疫反应和成纤维细胞增生分化两种病理过程共同存在[1]。急性期主要以激素冲击治疗为主，缓解期主要以修复治疗为主，Bikle等及Deeb等认为骨化三醇（维生素D3）具有正向调节有神经旁分泌激素和介导细胞免疫的作用，对MS的病理过程有一定的改善[2-3]。本研究探讨甲泼尼龙联合骨化三醇治疗复发型多发性硬化的有效性和安全性，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2012年1月—2013年6月本院神经内科住院多发性硬化患者56例，诊断均符合2010年制定的McDonald Criteria关于MS的诊断标准[4]。随机分为基础组28例，男15例，女13例，年龄19～42岁，平均（32.16±6.39）岁；病程6个月～3年，平均（1.67±0.60）年；联合组28例，男14例，女14例，年龄20～44岁，平均（32.92±7.35）岁；病程5个月～3年，平均（1.74±0.72）年。两组患者临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入标准 （1）年龄≥18周岁，病程≤3年；（2）复发次数≥2次；（3）EDSS评分≤4.5分。排除标准：（1）前1年内接受淋巴辐射、环磷酰胺、干扰素、免疫调节或免疫抑制治疗者；（2）严重感染、脑梗塞等疾病、残疾、严重全身性疾病、精神心理疾病者。

2 治疗方法

基础组：急性期采用甲泼尼龙静脉滴注，剂量依次分别为1000mg/d、500mg/d、250mg/d、125mg/d、62.5mg/d，每个剂量阶梯维持3天，共15天为1个急性期疗程。急性期后予甲泼尼龙32mg（8片），1天1次，口服，维持1周，后每周递减1片直到停止服用，共约56天，急性期时间视患者治疗情况而定，但甲泼尼龙维持时间不应多于180天。联合组：急性期甲泼尼龙的静脉滴注冲击治疗如基础组，急性期后在基础组口服甲泼尼龙同时加服骨化三醇胶丸0.25μg，1天1次，治疗及随访期间全程服用。

观察指标：两组随访2年，随时记录治疗及随访中患者使用甲泼尼龙或骨化三醇出现的胃肠道、神经系统、循环系统、精神神智方面等方面的不良反应，分别在治疗后6、12、24个月评估患者的EDSS。随访结束观察记录两组复发情况、复发时间间隔及次数（治疗前复发次数指基线治疗前2年患者随访期间的发作次数，复发时间间隔指基线治疗前2年相邻出院与住院的时间间隔）。

统计学方法：应用SPSS18.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s） 表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。

3 治疗结果

3.1 两组治疗前后观察指标比较 治疗前两组各项指标病变数差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者多发性硬化的中枢神经功能、MR/CT阳性表现、IgG指数、寡克隆带阳性情况等指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。经治疗后，联合组脑神经受损患者增加1例，基础组增加5例，两组比较差异有统计学意义（χ2=15.11，P=0.048），见表1。

3.2 两组扩展残疾状态评分（Expanded Disability Status Scale，EDSS）比较 两组治疗24个月EDSS评分与治疗前比较均有所增加（P＜0.05）；两组间治疗6、12个月EDSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗24个月时，基础组EDSS评分显著高于联合组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者EDSS评分比较（分，±s）

表2 两组患者EDSS评分比较（分，±s）

注：与联合组比较，△P＜0.05；与治疗前比较，*P＜0.05

组别基础组联合组例数28 28 t P 0m 2.81±0.75 2.87±0.79 0.973 0.360 6m 3.11±0.72 3.07±0.81 1.021 0.173 12m 3.61±0.94 3.17±0.85 1.788 0.082 24m 3.93±0.58*△3.32±0.67* 3.214 0.012

3.3 复发情况 随访2年，两组复发间隔时间均有延长（P＜0.05～0.01）；联合组复发间隔时间较基础组明显延长（P＜0.01）；联合组平均复发次数少于基础组（P＜0.05）次；见表3。

表1 两组患者治疗前后观察指标改善比较（例）

表3 两组患者复发次数及复发间隔时间比较（±s）

表3 两组患者复发次数及复发间隔时间比较（±s）

注：与联合组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01

组别基础组例数28联合组28治疗前治疗后治疗前治疗后复发次数（次）2.07±0.71 1.53±0.65△* 2.04±0.77 1.13±0.52*复发间隔时间（d）245.16±30.79 262.13±35.05△△* 240.92±32.65 329.21±32.65**

3.4 不良反应 以体质指数（BMI）＞28kg/m2定义肥胖，基础组肥胖11例，平均BMI（30.21±1.56）kg/m2，联合组肥胖9例，平均BMI（29.80±1.03）kg/m2，两组患者BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；基础组出现胃肠道不适5例，肝功能异常1例，头痛、头晕各1例；联合组出现胃肠道不适7例，肝功能异常2例，头晕1例。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

4 讨论

MS病因与发病机制尚不清楚，临床上无治疗MS的特效药，且多数患者病情缓解后会再次复发。该病可见多发性病灶，主要累及脊髓和脑干，多数患者有周围视神经损伤[5]。临床治疗包括减轻免疫反应、抑制免疫、调节免疫。甲泼尼龙可减轻炎症反应，抑制免疫功能，减轻患者急性期发作症状，但是无法防止MS复发。近年研究[6]发现，维生素D3具有免疫调节的功能，可以直接作用于T细胞淋巴细胞，诱导T淋巴细胞增殖分化和产生炎症因子及免疫复合物，并且对抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞等分泌IL-1（白介素-1）、IL-2、IL-6、TNF-α，抑制慢性炎症T1辅助细胞的分化、增殖、迁移、黏附有一定作用。

Hayes等[7]认为，MS的患病率与阳光直射的时间有关，在同一经度上，随着纬度的增加，MS的患病率有所上升，而在同一经度上，海拔较高的地区MS的患病率高于海拔较低的地区。同样的研究结果也被2004年Simmons等[8]在瑞士等地做出的调查结果所证实，而Simmons等分析认为海波较高或者纬度较高的地区紫外线照射更为强烈，故MS的患病率与紫外线的强弱和照射时间相关。Geleijnse等[9]认为，虽然人体内维生素D3的合成需要依靠阳光照射，而随着地区海拔升高或者纬度升高，皮肤色素的积累，该地区人种所摄取食物中含有的维生素D3含量也会减少，体内维生素D3水平低于低海拔、低纬度、浅肤色的人种，而MS的患病率随之上升。Chaudhuri[10]在美国地区调查将近200 000人，经研究发现经常服用含有维生素D3的复合维生素的人患MS的可能性降低了约40%。同时Soilu-Hnninen等[11]认为，虽然MS患者活动量与日照时间均少于正常人，但与同样作为慢性病的其他患者相比，MS患者体内的维生素D3仍较低。夏君慧等[12]认为，MS患者各个病程阶段体内的维生素D3含量均较低，尤其是在急性发作期。故本研究认为维生素D3可能减缓临床MS患者的病理进程和复发次，并在本地区做验证，或在后期考虑将单独在急性期给患者补充维生素D3以验证其有效性与安全性。

本组结果显示，维生素D3与甲泼尼龙联合治疗MS脑神经损伤增加例数少于基础组，其可能原因是维生素D3具有存进体内钙例子代谢的作用，在钙离子及G蛋白偶联受体充足的情况下，星形胶质细胞能够增加周围神经组织的钙离子水平，改善神经细胞的对钙离子的利用，从而阻止或者减缓脑神经进一步受损，但作用有限，联合组治疗后也增加1例，故相关结论需要进一步探究[13-14]。结果显示两组EDSS评分均有减少，复发次数减少，复发间隔时间延长，联合组优于基础组证明了维生素D3有促进神经功能恢复，延迟疾病进展与减慢复发的作用。两组患者均长时间使用激素，均出现肥胖病例，但两组患者BMI指数比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明维生素D3并不能阻止激素的副作用。

综上所述，甲泼尼龙联合维生素D3能够在一定程度上延迟多发性硬化再次发作的时间，减少发作次数，减慢硬化发展速度，不良反应并未明显增加。

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（收稿：2015-08-06 修回：2015-11-10）

Methylprednisolone Therapy Combined with Vitamin D3 for the Treatment of Relapsing Multiple Sclerosis

XIANG Lin. Department of Neurology,Traditional Chinese Medical Hospital of Lishui Zhejiang,Lishui(323000), China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of methylprednisolone combined with vitamin D3 （Vit D3）for the treatment of relapsing multiple sclerosis.Methods Fifty-six relapsing multiple sclerosis patients treated in our department were screened from January 2012 to June 2013 and were randomly divided into two groups:28 patients in basic treatment group and 28 patients in the combined treatment group.Patients in the former group received implosive therapy with methylprednisolone in the acute phase and were orally treated with methylprednisolone in the remission phase for 6 months;patients in the later group were additionally treated with Vit D3 in the remission phase and two-year follow-up period besides to the above methylprednisolone therapy.Relapse frequency and time interval,EDSS score and other clinical indicators and adverse reactions of patients were evaluated.Results No statistical difference in general information such as age,duration,number of relapse,EDSS values between 2 groups was found before the treatment and in a number of indicators after the treatment（P≥0.05）.In 24 months after treatment,one patients in combination group developed brain damage,while 5 patients in basic treatment group developed（P＜0.05）.After 24-month treatment,multiple sclerosis relapse frequency（1.13± 0.52）,the recurrence interval（248.13±35.05）,EDSS value（3.32±0.67）of patients in combination group were lower than those of patients in the basic group（multiple sclerosis relapse frequency:1.53±0.65,recurrence interval: 329.21±32.65,EDSS value:3.93±0.58;P＜0.05 or P＜0.01）.Conclusion Methylprednisolone joint Vit D3 can delay the onset of multiple sclerosis time,reduce the number of attacks,slow down hardening rate of the development.

multiple sclerosis;relapsing;methylprednisolone;vitamin D3

浙江省丽水市中医院神经内科（丽水 323000）