糖尿病致胰腺癌的机制研究现状

张晓辉　综述　王锦波　审校



糖尿病致胰腺癌的机制研究现状

张晓辉综述王锦波审校

【摘要】胰腺癌是“癌中之王”，临床许多胰腺癌患者合并有糖尿病。糖尿病致胰腺癌有多种机制参与，目前发现主要与高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高血糖、胰岛素样生长因子、免疫系统、氧化应激与炎性反应、肥胖、游离脂肪酸、转化因子等因素作用相关，笔者就糖尿病致胰腺癌的发病机制研究现状做一综述。

【关键词】糖尿病；胰腺癌

作者单位：453000新乡，解放军371医院普外科

随着生活水平的提高、饮食结构的变化，糖尿病的发病率有逐年增高的趋势。糖尿病与胰腺癌两个看似毫不相干的疾病，实际有着密不可分的关系，日本胰腺癌患者合并糖尿病发病率为12.5%，而其他消化道肿瘤（胃癌、直肠癌、食管癌等）合并糖尿病发病率为0.6%～1.2%，两者相差数10倍；我国胰腺癌合并糖尿病发病率为35%，远高于日本；而Chari等［1]报道的美国发病率则高达56%。因此，笔者就糖尿病致胰腺癌的发病机制研究现状行一综述，旨在为糖尿病患者早期发生胰腺癌的病因机制提供理论基础。

1　高胰岛素血症及胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指各种病因导致人体胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，也就是血液中胰岛素的生物学效应下降，使机体对胰岛素的调节作用减退，导致高血糖；另一方面，机体会代偿性地分泌过多胰岛素导致高胰岛素血症，以维持血糖稳定。胰岛素是人和动物体内共有的一种合成代谢激素，主要作用是调节细胞代谢和生长及体内氨基酸、碳水化合物和脂肪在体内的代谢，还可刺激营养物质如葡萄糖等的吸收，抑制脂肪分解和糖异生，调节蛋白合成和基因表达。文献［2-4］也证实其作用与恶性肿瘤的关系极为密切，高胰岛素水平影响胰岛细胞的增殖与代谢而诱发肿瘤发生，以及体外研究发现胰岛素可刺激鼠和人胰腺癌细胞生长，这可能是糖尿病导致胰腺癌的主要机制。

2　高糖作用

高血糖诱发胰腺癌的主要机制：（1）高血糖使糖醛还原酶的活性增加，特异性地激活多元醇通路，促进癌变发生。（2）肿瘤的生长离不开自身能量代谢，长期高血糖使正常胰腺细胞能量代谢紊乱，诱发肿瘤细胞的生长［4]。（3）人体的主要供能物质是葡萄糖，正常人体细胞活动包含有氧代谢和无氧代谢两种途径，肿瘤细胞主要以无氧酵解供给能量。高血糖可增强细胞无氧酵解，为肿瘤细胞的生长提供能量来源和条件。（4）可作为培养基，诱发肿瘤细胞的生长。（5）长损伤正常胰腺细胞器，主要表现在细胞基底膜增厚、细胞膜线粒体上呼吸酶受损，通透性下降，致细胞发生呼吸障碍，细胞为维持自身能量需求，有氧酵解加强，进一步导致细胞膜呼吸酶系统损伤，使正常细胞演变为肿瘤细胞。（6）使细胞能量代谢异常的同时，破坏了抗坏血酸维生素C的代谢［5]，使体内氧自由基生成增加，诱发恶性肿瘤的发生［6]。（7）持续刺激导致胰岛细胞癌变。高血糖促使体内产生炎性反应及自由基，可诱导活性氧簇蓄积，氧化应激，从而对细胞造成氧化损伤并促进基因突变，致使细胞过度的增殖。另外，过多的活性氧簇可通过激发蛋白激酶、多元醇通路、晚期糖化终产物和己糖胺四种途径，造成细胞损伤和突变，从而诱发细胞癌变，直接促使胰腺癌发生［7]。

3　胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）

IGF结构与胰岛素类似，是一种活性蛋白多肽物质，人体主要有IGF-1和IGF-2两种，主要由肝细胞合成和分泌，对机体细胞增殖和分化起调节作用。大量研究表明，糖尿病患者IGF-1较正常值明显增高［8，9]，长期高状态IGF-1能增强细胞对葡萄糖和氨基酸的吸收，促进体内糖原合成，抑制糖原分解，乳酸分泌增加，人体对胰岛素灵敏度增加，引起类似高胰岛素血症状态，诱发胰腺癌的发生。

4　免疫系统作用

人体的免疫系统包括体液免疫、细胞免疫和细胞因子三个方面，其中细胞免疫是抗肿瘤的主力，体液免疫为辅助，在细胞介导的肿瘤免疫中，T淋巴细胞的作用尤为重要。糖尿病患者免疫力明显较健康者下降［10]，主要表现为免疫细胞减少、免疫功能受损、免疫因子减少、免疫监视作用减弱等，致使一些转化细胞能逃逸免疫监视而存活、增生而诱发恶性肿瘤。已有研究表明，糖尿病患者免疫力低下主要为细胞免疫调节功能紊乱，T淋巴细胞亚群比例失调［11]；糖尿病患者体细胞免疫会发生基因突变，有些突变可直接导致恶变［12]。因此，免疫力下降可能是糖尿病诱发胰腺癌的主要原因［13]。

5　氧化应激与炎性反应

糖尿病患者的高血糖、高血脂等危险因素持续的作用，可激活氧化应激和永久性促炎性反应状态，产生大量的氧自由基及炎性因子。高浓度氧自由基可产生强有力的活性氧，氧化损伤细胞，并与人体的营养物质发生级联反应，活性氧本身及其代谢产物可干扰体内稳态平衡，导致DNA突变［14]。糖尿病患者持续激活的氧化应激和永久性促炎性反应状态，使细胞内线粒体能量代谢障碍，导致DNA修复无法得到足够的能量，进而导致肿瘤发生。有研究发现2型糖尿病是一种慢性低度炎性反应性疾病［15]，糖尿病患者体内促炎细胞因子明显升高，经试验刺激后生成的细胞因子受损，单核/巨噬细胞吞噬功能下降，补体介导的吞噬作用减弱，诱发肿瘤的发生、发展。已有研究证实慢性感染及炎性反应性疾病与癌症的发生密切相关［16]，炎性反应参与组织重建与愈合，血管生成，促炎细胞因子如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等的释放，同时可激活转录因子NF-κB和STAT-3，促进细胞分化、增殖、移植细胞凋亡，导致胰腺细胞内原癌基因的结构或调控区发生变异，引起基因产物增多或活性增强，使胰腺细胞过度增殖，导致肿瘤发生。

6　肥　胖

脂肪组织的主要作用为调节细胞因子、游离脂肪酸与激素的释放，可致高胰岛素血症和胰岛素抵抗。文献［17］报道，肥胖也是肿瘤的危险因素，脂肪组织是人体内分泌器官，来源于脂肪细胞因子包括脂联素、瘦素、抵抗素、血管内皮生长因子等。有学者认为脂肪细胞因子是一种肿瘤促进生长因子［18]。文献［19］已证实，肥胖是糖尿病发病的独立危险因素。脂肪组织分泌脂肪细胞因子中的瘦素、脂联素与肿瘤发生密切相关。国外的体外试验发现，血浆中的瘦素与机体的生殖、代谢调节、细胞凋亡、骨代谢、血管生成、肿瘤发生及转移密切相关［20]。瘦素与其受体结合后有促进细胞增殖，抑制细胞凋亡的作用，并促进肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生成及肿瘤转移关联；另一种脂肪因子脂联素与高胰岛素血症、胰岛素抵抗密切相关。研究发现调整体重指数等因素后，低水平的脂联素仍是乳腺癌、子宫内膜癌及消化道肿瘤发生的独立危险因素［21]。此外，肥胖患者的脂肪组织可使体内慢性炎性反应系统细胞活化，使胰岛素抵抗或慢性炎性反应加剧，导致免疫系统抑制，这也是糖尿病诱发胰腺癌机制一个机制。

7　游离脂肪酸

糖尿病患者血中的游离脂肪酸升高为胰腺癌、肝癌的风险因子［22]。游离脂肪酸水平可作为这些癌症的常规检测指标。游离脂肪酸是指那些血清中未与甘油、胆固醇等酯化的脂肪酸，其具有很强的细胞毒性，可直接损害细胞膜、细胞内溶酶体和线粒体膜，导致细胞器损害，同时能增强细胞因子毒性，导致肿瘤的发生。有学者研究发现血浆高游离脂肪酸水平可作为癌症死亡的预示，尤其在吸烟与饮酒相关癌症中，预示性将更为突出［23]。此外，糖尿病患者体内催化脂肪酸合成的脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）活性明显异常，此酶与糖尿病和肿瘤的发病有明显相关性。主要机制在于脂肪酸合成对迁移期和繁殖期细胞膜的重塑及高繁殖细胞群胞内蛋白质的脂质翻译后修饰有关键作用。在体外，细胞暴露于FAS阻滞剂浅蓝菌素中可抑制细胞生长、溶解及凋亡，同时能够延缓肿瘤的生长［24]。因此认为FAS活性与脂肪酸合成有可能是糖尿病与肿瘤间的耦联因素［25]。

8　血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）

VEGF是体内特异性的血管内皮细胞分裂素，主要是作用内皮细胞，使其分裂增殖，诱导血管新生。作用机制是VEGF与其受体结合，促进内皮细胞分裂、增殖，诱导生成新生血管，同时可导致血管通透性增加，为肿瘤提供血液供应与营养物质。目前研究认为高VEGF水平对肿瘤的发生、分化及侵袭有明显促进作用，与肿瘤的进展、转移和预后密切相关［26]。糖尿病患者高胰岛素水平及IGF可增加VEGF的分泌，促进胰腺肿瘤血管生成，诱导胰腺细胞癌变［27]。

9　转化生长因子（transforming growth factor，TGF）

TGF主要分为两类：TGF-α和TGF-β。前者是由脑细胞、巨噬细胞和表皮细胞产生，主要参与上皮发育的诱导。TGF-β参与细胞生长、分化、凋亡及免疫调节等。已有研究发现糖尿病患者早期血清TGF-β的水平显著高于正常对照组［16]。在肿瘤生长的早期，TGF为肿瘤的抑制物，抑制内皮细胞增殖；在肿瘤晚期，肿瘤细胞或其周围的基质细胞分泌产生TGF-β，导致其对生长抑制药耐受，造成恶性肿瘤异常增殖。因此，TGF在胰腺癌的发生发展中也起到一定的促进作用。

10　其他因素

糖尿病诱导体内激素水平的改变，包括雌激素、生长激素等，也会影响与内分泌相关肿瘤的发生。其他因素还包括遗传易感因素、精神因素、致癌因素作用持续、微量元素紊乱、药物因素（二甲双胍等）等［28]。

总之，糖尿病与胰腺癌密不可分，Ben等［29]研究得出糖尿病是胰腺癌独立危险因素，2型糖尿病可能是胰腺癌的首发表现。对新发糖尿病患者，临床医师不要满足于糖尿病的诊断，应高度警惕合并早期胰腺癌的可能。建议对糖尿病患者定期进行普查和筛查，尤其是病史较长者，应高度警惕胰腺癌的发生，争取做到胰腺癌的早发现、早诊断、早治疗。

【参考文献】

［1］Chari S T，Leibson C L，Rabe K G，et al. Pancreatic cancer associated diabetes ellitus：prevalence and temporal association with diagnose of cancer ［J］. Gastroentrology，2008， 134（1）: 95-101.

［2］卢瑜，方勇，王青青，等. 糖尿病与恶性肿瘤关系的回顾性临床研究［J］. 中华内分泌代谢杂志，2010，26 （3）：183-187.

［3］李晓岚，陈卫昌. 糖尿病与胰腺癌发生发展的关系［J］.医学综述，2011， 17（11）: 1652-1654.

［4］Nie J， Sage E H. SPARC functions as an inhibitor of adipogenesis ［J］. J Cell Commun Signal， 2009， 3（3-4）: 247-254.

［5］袁孝宾.糖尿病与胰腺癌的风险［J］. 国外医学:内分泌分册， 2012， 32（1）:49-50.

［6］Turturro F， Friday E， Welbourne T. Hyperglycemia regulates thioredoxin-ROS activity through induction of thioredoxin-interacting protein in metastatic breast cancerderived cells ［J］. BMC Cancer， 2007，7:96.

［7］Yang X L， Chan J C. Diabetes，insulin and cancer risk ［J］. World J Diabetes， 2012， 3（4）: 60-64.

［8］Kolb H， Mandrup-Poulsen T. The global diabetes epidemic as a consequence of lifestyle-induced low-grade inflammation ［J］. Diabetologia， 2010， 53（1）: 10-20.

［9］校新华，齐翠娟. 糖尿病治疗与肿瘤风险的关系［J］. 医学研究杂志，2015， 44（8）: 1-3.

［10］曲琨，徐春. 2型糖尿病与恶性肿瘤的关系［J］.武警医学， 2014， 25（12）：1212-1217.

［11］李宗倍，王刚，孙备，等. 糖尿病与胰腺癌关系的研究进展［J］. 中华肝胆外科杂志， 2015， 21（10）: 718-720.

［12］Komura T， Sakai Y， Honda M， et al. CD14+monocytes are vulnerable and functionally impaired under endoplasmic reticulum stress in patients with type 2 diabetes ［J］. Diabetes， 2010， 59（3）: 634-643.

［13］萧丽军，缪衍，祝群，等. 2型糖尿病并发恶性肿瘤的风险因素分析［J］.中国糖尿病杂志，2013， 21（2）: 169-171.

［14］李明龙，陈凌，侯连泽.胰腺癌伴发糖尿病临床特征［J］.中国糖尿病杂志，2012，20（4）: 248-249.

［15］Cebioglu M， Schild H H， Golubnitschaja O. Diabetes mellitus as a risk factor for cancer: stress or viral etiology ［J］. Infect Disord Drug Targets， 2008， 8（2）: 76-87.

［16］Sgambato A， Cittadini A. Inflammation and cancer: a multifaceted link ［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci， 2010，14（4）: 263-268.

［17］邵华.糖尿病与胰腺癌相关性临床分析研究［J］. 中国实用医药杂志， 2014， 9（3）: 87-88.

［18］龙洋，马万里.胰腺癌与糖尿病相关性临床研究［J］.中国糖尿病杂志，2013， 23（1）: 31-33.

［19］田力，曾繁利，季德刚，等.胰腺癌与糖尿病相关性分析［J］.中华肝胆外科杂志，2012， 18（7）: 508-511.

［20］陈晶波，金刚，周颖奇，等.糖尿病罹患胰腺癌相关临床特征分析［J］.重庆医学，2015， 44（35）: 4940-4942

［21］王东济，田卫，刘晶. 2型糖尿病伴发恶性肿瘤282例临床分析［J］.肿瘤基础与临床杂志，2015， 28（6）: 526-528.

［22］Renehan A G， Tyson M， Egger M， et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and metaanalysis of prospective observational studies ［J］. Lancet，2008， 371（9612）: 569-578.

［23］聂佳佳，熊光苏，吴叔明.我国胰腺癌与糖尿病关系病例对照研究荟萃分析［J］.胃肠病学与肝病学杂志，2015， 24（6）: 679-682.

［24］Wellen K E， Hotamisligil G S. Inflammation， stress， and diabetes ［J］. J Clin Invest， 2005， 115（5）: 1111-1119.

［25］Teich N. Pancreatic cancer: cause and result of diabetes mellitus ［J］. Gastroenterology， 2008， 134（1）: 344-345.

［26］杜俊文，吴韬，南国珍，等. 2型糖尿病肾病患者血清转化生长因子-Bl、原癌基因蛋白质的水平及其临床意义［J］. 临床荟萃， 2007， 22（11）: 793-794

［27］Godsland I F. Insulin resistance and hyperinsulinaemia in the development and progression of cancer ［J］. Clin Sci （Lond）， 2009， 118（5）: 315-332.

［28］Ellis L M， Hicklin D J. VEGF-targetted therapy：mechanisms of anti-tumour activity ［J］. Nat Rev Cancer，2008， 8（8）: 579-591.

［29］Ben Q， Xu M， Ning X， et al. Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis of cohort studies ［J］. Eur J Cancer， 2011， 47（13）: 1928-1937.

（2015-09-01 收稿2015-12-31 修回）

（责任编辑张亚丽）

Research status on mechanism of diabetes leading to pancreatic cancer

ZHANG Xiaohui and WANG Jinbo. Department of General Surgery， No.371 General Hospital， Chinese People’s Liberation Army，Xinxiang 453000， China
Corresponding author: WANG Jinbo， E-mail: Dr-wang371@sohu.com

【Abstract】Pancreatic cancer is the " king of cancer ". Many diabetes patients complicated with pancreatic cancer in clinic， and there are a variety of mechanisms involved in that. Now we found that it is mainly related to hyperinsulinemia， insulin resistance， hyperglycemia， insulin-like growth factor， immune system， oxidative stress and inflammation response factors， obesity，free fatty acids， conversion factor and so on. This article gives an overview on research status of the pathogenesis involved in diabetes patients complicated with pancreatic cancer.

【Key words】diabetes mellitus； pancreatic cancer

【中国图书分类号】R735.9

DOI：10.13919/j.issn.2095-6274.2016.05.013

基金项目：河南省科技惠民计划（142207310004）

作者简介：张晓辉，硕士，主治医师，E-mail：Mashuai0373@126.com

通讯作者：王锦波，E-mail：Dr-wang371@sohu.com