N-苄基酰胺类化合物的合成与工艺研究

刘跃金， 董娜娜， 于春影

(1.沈阳化工大学 制药与生物工程学院， 辽宁 沈阳 110142；2.江苏豪森药业股份有限公司， 江苏 连云港 224200)



N-苄基酰胺类化合物的合成与工艺研究

刘跃金1， 董娜娜1， 于春影2

(1.沈阳化工大学 制药与生物工程学院， 辽宁 沈阳 110142；2.江苏豪森药业股份有限公司， 江苏 连云港 224200)

研究了一些N-苄基酰胺类化合物的合成.以苄胺或3-甲氧基苄胺为原料，以对甲苯磺酸为催化剂，甲苯为溶剂，分别与乙酸、丙酸、巴豆酸、对氯苯甲酸和十六碳酸于110 ℃反应制得N-苄基乙酰胺、N-苄基丙酰胺、N-(3-甲氧基苄基)巴豆酰胺、N-(3-甲氧基苄基)对氯苯甲酰胺(m.p.89.1～90.3 ℃)和N-苄基十六碳酰胺(m.p.92.1～93.2 ℃)，收率分别为16.7 %、14.3 %、15.8 %，19.8 %和30.2 %.经IR和1H-NMR确证结构正确.对N-苄基十六碳酰胺的合成研究表明:甲苯为较好的溶剂，对甲苯磺酸为较好的催化剂，对甲苯磺酸与十六碳酸的最佳质量比约1∶5，最佳反应时间为 14 h，最佳反应温度为回流温度.此反应条件可用于其他N-苄基酰胺类化合物合成的参考.

N-苄基酰胺类化合物； 辣椒素； 合成

辣椒素，(E)-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-6-壬烯酰胺，属于N-苄基酰胺类化合物.目前其合成不少于七条路线[1]，难点在(E)-8-甲基-6-壬烯酸的合成，最后一步酰胺的合成，都是以(E)-8-甲基-6-壬烯基酰氯与香草基胺反应生成辣椒素.而羧酸转变为酰氯不仅多一步反应，反应条件要求也较严格，因此本文对N-苄基酰胺类化合物的合成进行探讨.

1 合成路线

以苄胺或3-甲氧基苄胺为原料，以对甲苯磺酸为催化剂，甲苯为溶剂，分别与乙酸、丙酸、巴豆酸、对氯苯甲酸和十六碳酸反应制得N-苄基乙酰胺、N-苄基丙酰胺、N-(3-甲氧基苄基)巴豆酰胺，N-(3-甲氧基苄基)对氯苯甲酰胺和N-苄基十六碳酰胺.具体合成路线如下所示：

2 实验与结果

2.1 仪器与原料

熔点用毛细管测定，温度计未经校正；红外光谱用Bruker IFS-55红外分光光度计测定；核磁共振氢谱用Bruker ARX-300B核磁共振仪测定.

苄胺，分析纯，成都市科龙化工试剂厂；3-甲氧基苄胺，质量分数98 %，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司；乙酸、丙酸、巴豆酸、十六碳酸、甲苯和对甲苯磺酸，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；对氯苯甲酸，分析纯，上海紫一试剂厂.

2.2 N-苄基乙酰胺的合成

将1.0 g(0.009 3 mol)苄胺加入到40 mL甲苯中，再加5.6 g(0.093 mol)乙酸，搅拌均匀，加入对甲苯磺酸0.2 g，回流搅拌20 h，过滤，得深黄色液体0.71 g.干燥，柱硅胶层析，以石油醚-乙酸乙酯(体积比8∶1)为洗脱剂，得黄色液体0.23 g，收率16.7 %.IR，σ/cm-1:3 294(N—H)，3 063(фC—H)，3 032(фC—H)，2 929(C—H)，2 885(C—H)，1 647(C==O)，1 587(фC==C)，1 557(фC==C)，1 499(фC==C)，741(γфC—H，单取代)，696(γфC==C，单取代).

2.3 N-苄基丙酰胺的合成

将1.0 g(0.009 3 mol)苄胺滴加到7.0 g(0.094 mol)丙酸中，高温加热，至固体溶解，加入对甲苯磺酸0.1 g，回流搅拌15 h，过滤，得深黄色液体0.69 g，干燥，柱硅胶层析，以石油醚-乙酸乙酯(体积比8∶1)为洗脱剂，得黄色液体0.22 g，收率14.3 %.IR，σ/cm-1：3 430(N—H)，3 099(фC—H)，3 054(фC—H)，2 921(C—H)，2 849(C—H)，1 682(C==O)，1 591(фC==C)，1 573(фC==C)，1 491(фC==C)，1 323(C—N和γN—H).

2.4 N-(3-甲氧基苄基)巴豆酰胺的合成

将0.31 g(0.003 6 mol)巴豆酸加入到40 mL甲苯中，再加入0.50 g(0.003 6 mol)3-甲氧基苄胺，加热搅拌至完全溶解，加入对甲苯磺酸0.1 g，回流搅拌15 h.过滤，滤液减压浓缩得深黄色液体0.32 g，干燥，柱硅胶层析，以石油醚-乙酸乙酯(体积比10∶1)为洗脱剂，得浅黄色液体0.12 g，收率15.8 %.IR，σ/cm-1：3 318(N—H)，3 070(==C—H或фC—H)，3 002(==C—H或фC—H)，2 938(C—H)，2 835(C—H)，1 640(C==O)，1 601(фC==C)，1 585(фC==C)，1 538(фC==C)，1 487(фC==C)，1 307(C—N和γN—H)，756(γфC—H，1，3-二取代)，691(γфC==C，1，3-二取代).1H-NMR(CDCl3)，δ:7.39(1H，m，ene—H3)，7.30(1H，m，ф—H5)，7.03(1H，d，ф—H6)，6.93(1H，d，ф—H4)，6.89(1H，d，ф—H2)，6.83(1H，d，ene—H2)，6.47(1H，s，—CON—H)，4.61(2H，d，ф—CH2—NHCO)，3.79(3H，s，—OCH3)，1.88(3H，d，3—CH3).

2.5 N-(3-甲氧基苄基)对氯苯甲酰胺的合成

将0.57 g(0.003 6 mol)对氯苯甲酸加入到60 mL甲苯中，再加3-甲氧基苄胺0.50 g(0.003 6 mol)，加分水器，加热搅拌至完全溶解，加入对甲苯磺酸0.2 g，继续回流搅拌19 h.过滤，滤液减压浓缩析出结晶，得白色固体 0.76 g，干燥，柱硅胶层析，以石油醚-乙酸乙酯(体积比4∶1)为洗脱剂，得白色固体0.20 g，收率19.8 %，m.p.89.1～90.3 ℃.IR(KBr压片)，σ/cm-1：3 430(N—H)，3 099(фC—H)，3 054(фC—H)，2 921(C—H)，2 849(C—H)，1 682(C==O)，1 591(фC==C)，1 573(фC==C)，1 491(фC==C)，1 323(C—N和γN—H).

2.6 N-苄基十六碳酰胺的合成工艺

2.6.1 催化剂对反应的影响

以TLC检测终点，结果见表1、表2.

表1 不同催化剂对反应的影响

注：十六碳酸0.50 g(0.001 9 mol)，苄胺0.20 g(0.001 9 mol)，甲苯20 mL，回流搅拌15 h.

表2 不同剂量的对甲苯磺酸催化剂对反应的影响

注：十六碳酸0.50 g(0.001 9 mol)，苄胺0.20 g(0.001 9 mol)，甲苯20 mL，回流搅拌15 h.

2.6.2 反应溶剂对反应的影响

以TLC检测终点，结果见表3.

表3 反应溶剂对反应的影响

注：十六碳酸0.50 g(0.001 9 mol)，苄胺0.20 g(0.001 9 mol)，对甲苯磺酸0.1 g，回流搅拌15 h.

2.6.3 反应温度对反应的影响

以TLC检测终点，结果见表4.

表4 反应温度对反应的影响

注：十六碳酸0.50 g(0.001 9 mol)，苄胺0.20 g(0.001 9 mol)，甲苯20 mL，对甲苯磺酸0.1 g，搅拌15 h.

2.6.4 反应时间对反应的影响

以TLC检测终点，结果见表5.

表5 反应时间对反应的影响

注：十六碳酸0.50 g(0.001 9 mol)，苄胺0.20 g(0.001 9 mol)，甲苯20 mL，对甲苯磺酸0.1 g，回流.

2.6.5 实验结果

将0.50 g(0.001 9 mol)十六碳酸加入到20 mL甲苯中，再加入苄胺0.20 g(0.001 9 mol)，加热搅拌至完全溶解，加入对甲苯磺酸0.1 g，继续回流搅拌14 h.过滤，滤液减压浓缩析出结晶，得浅黄色固体，以二氯甲烷重复结晶3次，得白色固体0.88 g，收率30.2 %，m.p.92.1～93.2 ℃.IR(KBr压片)，σ/cm-1：3 298(N—H)，3 085 (фC==H)，3 033 (фC==H)，2 954(—CH3)，2 917(—CH2—)，2 848(—CH2—)，2 000～1 667(单取代泛频峰)，1 632(—NC==O)，1 553(фC==C)，1 493(фC==C)，1 478(фC==C)，1 463(—CH2—)，1 454(—CH3)，1 374(—CH3)，747(γфC—H单取代)，727(—(CH2)n，n>4)，696(γфC==C单取代).

3 讨论与结论

合成了N-苄基乙酰胺、N-苄基丙酰胺、N-(3-甲氧基苄基)巴豆酰胺、N-(3-甲氧基苄基)对氯苯甲酰胺和N-苄基十六碳酰胺，经IR和1H-NMR确证了结构正确.其中，N-(3-甲氧基苄基)巴豆酰胺为未见文献报道的化合物.对 N-苄基十六碳酰胺的合成研究表明：甲苯为较好的溶剂，对甲苯磺酸为较好的催化剂，对甲苯磺酸与十六碳酸的最佳质量比约1∶5，最佳反应时间为 14 h，最佳反应温度为回流温度.此反应条件可用于其他N-苄基酰胺类化合物的合成参考.羧酸与胺直接成酰胺操作简单但羧酸与胺易成盐，所以反应不易发生，收率不高.DCC作为催化剂在高温时副产多，且DCC的产物很难除净，价格也昂贵，在本实验中收率不高.

辣椒素经灌胃途径与对照组比较能明显延长小鼠游泳时间[2-4].辣椒酯类物质也具有相似的作用[5].辣椒素的另一个类似物N-苄基十六碳酰胺的小鼠负重游泳实验[6]显示，与对照组比较游泳时间有显著性延长.辣椒素类似物在抗疲劳方面具有进一步的研究价值.

[1] MCILVAIN S，CHEN W，RAMIYA P H，et al.Preparation and Purification of Synthetic Capsaicin:EP1615880[P].2006-01-18.

[2] KIM K M，KAWADA T，ISHIHARA K，et al.Increase in Swimming Endurance Capacity of Mice by Capsaicin-induced Adrenal Catecholamine Secretion[J].Biosci Biotechnol Biochem，1997，61(10):1718-1723.

[3] OH T W，OH T W，OHTA F.Dose-dependent Effect of Capsaicin on Endurance Capacity in Rats[J].Br J Nutr，2003，90(3):515-520.

[4] OH T W，OHTA F.Capsaicin Increases Endurance Capacity and Spares Tissue Glycogen through Lipolytic Function in Swimming Rats[J].J Nutr Sci Vitaminol(Tokyo)，2003，49(2):107-111.

[5] KIM K M，KAWADA T，ISHIHARA K，et al.Swimming Capacity of Mice is Increased by Oral Administration of a Nonpungent Capsaicin Analog，Stearoyl Vanillylamide[J].J Nutr，1998，128(11):1978-1983.

[6] 王钰楠.N-苄基酰胺类化合物的合成及抗疲劳研究[D].沈阳:沈阳化工大学，2013.

Study on Synthetic Process and Syntheses of N-Benzyl Amides

LIU Yue-jin1， DONG Na-na1， YU Chun-ying2

(1.Shenyang University of Chemical Technology， Shenyang 110142， China;2.Jiangsu Province Haosen Pharmaceutical Co.， Ttd， Lianyungang 224200， China)

To synthesize N-Benzyl amides，acetamide was synthesized from benzylamine and acetic acid，the yield was 16.7 %，N-benzyl propylamides from benzyl amine and propionic acid，the yield 14.3 %，N-(3-methoxy benzyl)-2-butenamide from 3-methoxy benzyl amine and 2-butenoic acid and its yield 15.8 %，N-(3-methoxy benzyl)-4-chlorobenzamide from 3-methoxybenzylamine and 4-chlorobenzoic acid，m.p.89.1～90.3 ℃，the yield 19.8 %，and N-benzyl hexadecanamide from 3-methoxybenzylamine and hexadecanoic acid，m.p.92.1～93.2 ℃，the yield 30.2 %，at 110 ℃ in toluene.The five compounds were corroborated structurally by IR and1H-NMR.Synthesis of N-benzyl hexadecanamide:toluene was better solvent，p-toluenesulfonic acid catalyst was better one，the ratio ofp-toluenesulfonic acid to N-benzyl hexadecanamide was 1∶5，the optimum reaction time was 14 h，and the optimum reaction temperature was the reflux temperature.The reaction conditions can be used for reference to synthesize other N-benzyl amides.

N-benzyl amides； capsaicin； synthesis

2014-11-03

刘跃金(1964-)，男，吉林九台人，副教授，博士，主要从事生物化学与药物化学方面的研究.

2095-2198(2016)04-0322-04

10.3969/j.issn.2095-2198.2016.04.008

R914.5

A