右美托咪定靶控输注对老年冠心病患者围术期应激反应和学习记忆功能的影响

王 冬 何 锦 袁 媛 蔡 辉 李星辉 刘 燕 汪宏晶

(甘肃省人民医院麻醉科，甘肃 兰州 730000)

右美托咪定靶控输注对老年冠心病患者围术期应激反应和学习记忆功能的影响

王 冬 何 锦 袁 媛 蔡 辉 李星辉 刘 燕 汪宏晶

(甘肃省人民医院麻醉科，甘肃 兰州 730000)

目的探讨靶控输注右美托咪定对老年冠心病非心脏手术患者围术期应激反应和学习记忆功能的影响。方法 将80例老年冠心病非心脏手术患者随机分为右美托咪定组和对照组各40例，观察靶控输注右美托咪定在麻醉诱导前(T0)、手术开始(T1)、手术结束时(T2)和术后48 h(T3)4个时间节点对老年冠心病非心脏手术患者的心率(HR)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)和皮质醇(Cor)的影响，同时通过简易智力状态简易量表(MMSE)评估术前、术后6 h和术后48 h的学习记忆功能。结果 与T0相比，对照组患者T1～T3各时点HR、SBP和DBP均明显增高(P<0.05)，同时T1～T3时间点E、NE和Cor水平也均明显增高(P<0.05)；右美托咪定组患者T1～T3各时间点HR、SBP和DBP以及E、NE和Cor水平均低于同时间点对照组(P<0.05)。右美托咪定组患者术后6 h和术后48 h MMSE评分显著高于同时间点对照组(P<0.05)。右美托咪定组患者术后48 h MMSE评分与术前比较无统计学差异(P>0.05)。结论 靶控输注右美托咪定在老年冠心病患者行全麻手术可减轻麻醉药物对于老年冠心病患者学习记忆功能的损害。

靶控输注；右美托咪定；应激反应；认知功能

外科手术、麻醉及围术期的紧张情绪作为不良应激源可以引起老年冠心病患者交感神经兴奋性增加，心率(HR)增快、血压增高甚至诱发心肌缺血降低室颤阈值。另外术后认知功能障碍严重影响老年冠心病患者的康复，目前尚无有效的防治手段。右美托咪定是一种高选择性 α2肾上腺素受体激动剂，具有止痛、镇静、降低心肌氧耗量和改善学习记忆的功效〔1，2〕。本研究探讨靶控输注右美托咪定对老年冠心病非心脏手术患者围术期应激反应和学习记忆功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2014年1月至2015年6月收治的老年冠心病需行非心脏手术的患者80 例，随机分为右美托咪定组和对照组各40例。(1)入组标准：①年龄60～80岁；②美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级；③预计手术时间>2 h；④手术类型包括髋关节以及膝关节手术、胃癌根治术、直肠及结肠癌根治术。(2)排除标准：①脑出血或脑梗死病史；②血管性痴呆；③急性心肌梗死；④心力衰竭；⑤曾行冠脉搭桥等外科大手术者；⑥2型糖尿病；⑦慢性阻塞性肺病；⑧严重肝肾功能异常；⑨吸毒、酗酒史；⑩长期服用镇静药物者。(3)失联原因及其应对措施：①预计原因：患者中途退出试验；②患者在试验过程中转院治疗；应对措施：按照1∶1比例相应补充受试患者。(4)伦理学考量：①患者及其直系家属在充分了解研究的过程的基础上签署参与该临床研究的知情同意书；②入选患者相关诊治和监护措施均以临床指南相关原则为依据，对患者的医疗治疗和安全有充分保障；③对入选患者的信息及诊疗记录予以保密，保护患者的隐私权；④在中国临床试验注册中心注册试验方案，试验中遵循《渥太华工作组关于临床试验注册的声明》。(5)严格遵守双盲原则：①研究人员分为4组：第1组研究人员负责筛选和随机分配试验对象；第2组负责施行干预；第3组负责进行观察指标的数据采集；第4组负责数据的整理和统计分析以及文章撰写。②试验对象的分组情况严格保密：试验对象和具体施行干预的研究人员均不清楚试验对象的具体分组。③4个研究组的研究人员对各自的操作互相保密。

1.2 操作方法 两组患者均进行气管插管全身麻醉。入手术室前30 min肌肉注射硫酸阿托品0.5 mg(西南药业股份有限公司，0.5 mg/0.5 ml，生产批号110501)，苯巴比妥钠注射液0.2 mg(中国食品药品检定研究院，0.1 g/1 ml，生产批号171222-200504)。入手术室后采用多功能生命体征监护仪常规监测患者的心电、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和血氧饱和度(SaO2)，常规建立静脉通道，连接脑电双频指数监护仪监护仪(BIS，VISTA型BIS监护仪，美国Covidien公司)，给予患者BIS监测。两组均采用咪达唑仑注射液0.05 mg/kg(徐州恩华药业集团有限责任公司，2 mg/2 ml，生产批号20140413)，舒芬太尼注射液0.3～0.5 μg/kg(宜昌人福药业有限公司，50 μg/1 ml，生产批号2010107)，依托咪酯0.15～0.3 mg/kg(江苏恒瑞医药股份有限公司，20 mg/10 ml，生产批号20100930)，苯磺酸顺阿曲库铵粉剂0.15 mg/kg(东英药业公司，10 mg/瓶，生产批号A20120207)缓慢静推进行麻醉诱导。经口进行双腔支气管导管插管，以纤维支气管镜调整导管末端的位置。连接MHJ-IIC多功能屏显控制监护一体麻醉机(德国DRAEGER公司)进行机械通气。呼吸机参数设置：潮气量10或8 ml/kg，吸入氧分数1.0，即吸入氧浓度80%，吸呼比1∶2，呼吸频率16次/min，维持呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg。常规建立静脉通道。连接BIS监护仪，给予患者BIS监测。右美托咪定组患者切皮前5 min给予盐酸右美托咪定注射液(江苏恩华公司，0.2 mg/2 ml，生产批号2011101)靶控输注，首先根据体重计算负荷量 0.5 μg·kg-1·h-1恒速输注，以维持剂量1.0 μg·kg-1·h-1持续输注至手术结束前30 min。对照组以同等剂量的生理盐水推注及维持。

1.3 应激反应观察 连续监测并记录患者的HR、SBP和DBP的变化情况，选取麻醉诱导前(T0)、手术开始(T1)、手术结束时(T2)和术后48 h(T3)4个时间节点进行分析。同时采静脉血测定各时点血清肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)、皮质醇(Cor)水平。E、NE测定应用ELISA，Cor测定应用化学发光法。

1.4 学习记忆功能检测 两组患者均于术前，术后6 h和48 h分别由同一试验者采用简易智力状态简易量表检查(MMSE)评价认知功能〔2〕。

1.5 统计学方法 采用SPSS20.0进行χ2检验及方差分析。

2 结 果

2.1 一般情况比较 右美托咪定组和对照组患者年龄、性别、体重指数(BMI)、手术时间、总通气时间、总出血量以及总输液量的比较无统计学差异(P>0.05)。见表1。

2.2 两组患者各时间点HR、SBP、DBP和SaO2比较 右美托咪定组和对照组患者术前各指标比较无统计学差异(P>0.05)；与T0相比，对照组患者T1～3各时点HR、SBP和DBP均明显增高(P<0.05)；右美托咪定组患者T1～3各时间点HR、SBP和DBP均低于同时间点对照组(P<0.05)，组内除SBP T3点与术前无差异外(P>0.05)，HR、SBP、DBP在各时间点均较术前有显著差异(P<0.05)，SaO2在各时点两组间均无差异(P>0.05)。见表2。

2.3 两组患者各时间点E、NE和Cor比较 右美托咪定组和对照组患者术前E、NE和Cor水平无统计学差异(P>0.05)；与T0比较，对照组T1～3时间点E、NE和Cor水平均明显增高(P<0.05)；右美托咪定组患者T1～3时间点E、NE和Cor水平均低于同时间点对照组(P<0.05)。见表3。

与本组T0时间点比较：1)P<0.05；与同时间点对照组比较：2)P<0.05，下表同

指标T0右美托咪定对照组T1右美托咪定对照组T2右美托咪定对照组T3右美托咪定对照组E(pg/ml)69 35±15 167 90±17 9286 45±16 081)2)385 95±16 581)279 16±15 341)2)377 47±16 451)176 84±17 842)272 95±16 641)NE(pg/ml)306 46±127 6301 29±115 9462 72±12 121)2)573 45±9 791)398 88±13 211)2)499 51±13 51)321 37±12 682)348 79±14 511)Cor(μg/ml)16 73±4 9217 15±3 7328 19±3 851)2)33 23±4 211)27 16±5 141)2)31 25±4 471)22 94±6 241)2)29 52±5 571)

2.4 两组患者各时间点MMSE评分比较 右美托咪定组和对照组患者术前MMSE评分水平无统计学差异(P>0.05)；右美托咪定组患者6 h和术后48 h MMSE评分显著高于同时间点对照组(P<0.05)。右美托咪定组患者术后48 h与术前比较无统计学差异(P>0.05)。见表4。

组别术前术后6h术后48h右美托咪定组26 58±1 5018 54±1 621)2)25 94±1 452)对照组26 51±1 6714 75±1 651)18 37±1 621)

3 讨 论

术后认知功能障碍(POCD) 表现为术后短期或长期出现记忆力等认知功能的受损，多发生于老年患者〔3～5〕。γ-氨基丁酸介导的抑制性突触传递受到损害可能是麻醉药物造成短暂认知功能损害的原因之一〔6～8〕。本研究表明右美托咪定可减轻麻醉药物对于老年冠心病患者认知功能的损害，利于该类患者学习认知功能的快速恢复。作为高选择性的 α2肾上腺素能受体激动剂，右美托咪定能够通过抑制位于大脑蓝斑的α2受体而发挥作用，在患者应对不良刺激时弱化机体的过度应激反应〔9，10〕。

研究表明，右美托咪定对中枢神经信号系统具有营养和保护的药理作用〔11〕，其能够激活细胞生存信号如 Ras-Raf-pERK 通路。Ras/Raf/MEK/ERK途径是最重要的信号转导途径之一，不仅因为其涉及调节细胞的多种生理功能，还因为该药物在多种疾病的发病机制中发挥关键作用，甚至在行为反应和认知方面如学习、记忆等都起着不可替代的作用。该通路激活后可抑制 NMDA 拮抗剂所导致的神经细胞凋亡，具有神经保护作用。右美托咪定还可以增加成年大鼠中枢缺血损伤后抗凋亡蛋白mdm2和bcl-2的表达，在体外能够上调脑源性神经营养因子和pERK信号通路，还可剂量依赖型的减轻异氟烷引起的7 d大鼠海马神经元损伤，抑制capase-3表达，改善异氟烷所诱发的认知功能障碍。此外，认知功能是脑的高级功能，神经元的突触可塑性是由神经元活性决定的神经元间的信息传递效能，其是认知能力的细胞基础。右美托咪定可以显著减轻气体麻醉要去对于突触的抑制作用，使突触素和PSD-95的蛋白和 mRNA 水平升高，其保护机制可能是右美托咪定通过激活α2受体和咪唑啉Ⅱ受体，上调pERK表达，从而达到抗凋亡和调节突触可塑性作用〔12，13〕。

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〔2015-08-10修回〕

(编辑 曹梦园)

甘肃省中医药管理局(GZK-2014-29)

王 冬(1972-)，女，副主任医师，主要从事老年患者全身麻醉术后认知功能障碍研究。

R541.4

A

1005-9202(2016)24-6202-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.075