稀土纳米粒子作为磁共振成像造影剂的研究进展

张晓芬, 阎聪洋, 潘立星, 胡 鹤, 杨仕平

(上海师范大学 生命与环境科学学院,上海 200234)

稀土纳米粒子作为磁共振成像造影剂的研究进展

张晓芬, 阎聪洋, 潘立星, 胡 鹤, 杨仕平

(上海师范大学 生命与环境科学学院,上海 200234)

镧系元素拥有独特的4f外层电子结构,从而使其具有独特的光学和磁学性质.利用具有磁学性质的镧系元素合成的稀土纳米粒子被广泛用作磁共振成像造影剂.主要总结了近年来磁性稀土纳米粒子的种类、合成方法及不同系列(T1,T2)的磁共振成像造影剂的应用现状,并展望了其前景.

稀土纳米粒子; 磁共振成像; 造影剂

0 引 言

磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI),是利用原子核在强磁场内发生共振所产生的信号经过图像重建的一种成像技术[1].MRI是一种重要的非侵入型诊断成像工具[2],它可以对体内特定区域或组织进行成像,提供不透明组织的空间对比度和分辨率[3],以达到对病变早期特异性诊断与疗效检测等目的.目前该技术已应用于临床诊断,其中30%以上的成像诊断需要用MRI造影剂(contrast agents,CAs),CAs是一种用来缩短成像时间,提高成像对比度和清晰度的材料[4].CAs可以分为两种:T1类CAs和T2类CAs.T1类CAs成像时相关部位变亮,如含有顺磁性金属粒子Gd3+、Fe3+、Mn2+等;T2类CAs成像时相关部位变暗,如基于Fe3O4粒子的超顺磁性CAs[5].目前临床上使用较广泛的CAs是Gd-DTPA(Magnevist)和Gd-DOTA(Dotarem),这些CAs生物相容性较好,但是,螯合物与纳米粒子相比,在体内循环时间较短,肝肾毒性较大,粒径和形貌不易控制,不利于进一步的表面功能化,并且每个纳米粒子包含较少的磁性离子[6],不利于增强局部对比度,因此,合成粒径小、性质优的纳米粒子CAs非常必要.Gd3+离子由于具有7个未成对电子,能够引起周围水质子的自旋晶格弛豫,其配合物或纳米粒子被广泛用作T1类CAs[7].由于稀土系列材料具有极其相似的性质,Gd3+、 Dy3+、 Tb3+、 Er3+等离子均被应用于CAs的研究[8-10].目前,合成的多为基于稀土离子的氧化物Ln2O3(Ln3+为稀土离子)、NaLnF4,以及掺杂稀土离子的其他类材料.目前,临床采用的MRI扫描仪的磁场强度一般在0.5～3.0 T范围,为了获得更高的空间分辨率,更高的信噪比以及获得短的成像采集时间,许多研究者致力于较高磁场的研究[9].然而,较高磁场条件下(>3.0T),常用CAs的效率很低,这就对MRI CAs提出了更高的要求.

目前许多研究者致力于稀土材料的研究.本文作者主要综述基于稀土材料CAs的研究进展、分类、合成方法以及在MRI中的应用.

1 分 类

随着科学技术的不断发展,临床MRI应用日益成熟,CAs的种类也越来越多,临床上基于Gd3+的材料应用较多,在不断实践的基础上,人们也研究出更多类型性能较好的CAs.本文作者主要对基于稀土纳米粒子的CAs做了一些介绍.

1.1 稀土氟化物

NaLnF4(Ln为Gd或Dy)类化合物目前也是较为成熟的一种CAs,通过对其进行适当的表面修饰,增加其生物相容性,使得该系列材料成为较好的MRI CAs.Gautom 等[11]合成了NaDyF4纳米粒子,在表面覆盖聚顺丁烯十八烯—聚乙二醇(PMAO-PEG),改变其生物相容性,该材料在9.4 T磁场强度下可以作为较好的T2CAs,比临床上使用的T2CAs强度高10倍.Veggle等[7]合成了粒径超小(2.5 ～8.0 nm)的NaGdF4纳米粒子,表面包覆聚乙烯吡咯烷酮来改善其生物相容性,该材料的每个纳米粒子与临床上应用的Gd-DTPA相比,弛豫效率强200～3 000倍,实验证明,该材料在1.5 T的磁场条件下是较好的T1CAs.

1.2 稀土氧化物

目前,一些研究者合成了不同粒径的基于稀土离子的氧化物,实验证明,该系列材料也是较好的MRI CAs.Malgorzata 等[12]合成了一系列不同粒径的Dy2O3纳米材料,通过在不同磁场强度下测量,证明该系列材料也有望成为新一代的MRI CAs.随后,Gautom等[9]合成了单相的Dy2O3∶Tb3+纳米材料,实验证明该材料毒性较小,在7.0 T的磁场强度下可以作为MRI CAs.Park 等[13]合成了粒径超小的Gd2O3(约1 nm)纳米材料,该材料有较大的纵向弛豫率,较理想的粒径,通过在材料表面包覆D-葡萄糖醛酸来改变该材料的生物相容性,在3 T的磁场强度下可以作为T1CAs.此外,Guan Tian 等[14]合成了稀土离子掺杂的中空的Gd2O3纳米球,稀土离子的掺杂增强了其作为MRI CAs的对比效果,并且由于其结构的优势,也具有选择性药物释放的性质.

1.3 基于稀土离子的其他化合物

随着技术的发展,基于稀土离子的一些其他类材料也得到了迅速的发展.Hu等[15]利用溶剂热法合成了聚丙烯酸包覆的Ln3+掺杂的GdVO4纳米片,该材料厚度约为5 nm,宽度约为150 nm,该材料在7 T的磁场强度下可以作为较好的T1MRI CAs.Hifumi 等[16]采用水热法合成了葡聚糖包覆的GdPO4材料,该材料可以作为优异的MRIT1CAs.Liang等[17]采用一步水热合成法合成了基于钆的水合碳酸盐,该材料在生物体内能够产生较大的纵向弛豫,即可以作为MRIT1CAs.

2 合成方法

不同形貌和粒径的材料有不同的合成方法,合成单分散、小粒径的材料对生物成像和治疗非常必要.随着化学合成的不断进步,形成了几种比较成熟的合成方法,目前比较常用的合成方法主要有高温热解法、水热法,此外还有共沉淀法等.接下来主要对前两种合成方法做一下介绍.

2.1 高温热解法

图1 LaF3纳米盘(a)边-边和(b)面-面超晶格的TEM图(插图为选区电子区域衍射图)

高温热解法是指在无水无氧的环境中,以十八烯作为溶剂,以油酸或者油胺作为材料的表面配体,在高温条件下,金属前体(三氟乙酸盐、乙酰乙酸盐、油酸盐、醋酸盐等等)分解成核,并且不断生长形成表面包覆油酸或者油胺的纳米粒子.并且该合成方法易于调控,只需要改变成核温度、熟化温度、升温速率以及金属前体的浓度即可合成不同形貌和粒径的纳米粒子.该方法合成的纳米粒子结晶度高,粒径小,分散性好.Yan等[18]首先用高温热解法在油酸、十八烯体系中分解La(CF3COO)3前体合成了单分散的LaF3三角纳米盘(图1),该三角纳米盘边长约为16.0 ± 0.4 nm,该材料分散性好,粒径均匀.此外,Ye等[19]也通过高温热解分解三氟乙酸镧系金属盐合成了分散性较好的基于β-NaYF4的上转换纳米粒子(图2),通过调控反应温度,三氟乙酸盐的比例,纳米粒子的形貌可以从球形到纳米棒,再到六方纳米盘.

图2 基于β-NaYF4的上转换纳米粒子的TEM图.(A,D,G,J) NaYF4∶Yb/Er (Yb,Er的摩尔比是20∶2);(B,E,H,K) NaYF4∶Yb/Tm (Yb,Tm的摩尔比是22∶0.2);(F,I) NaYF4∶Yb/Ho (Yb,Ho的摩尔比是20∶2);(C,L) NaYF4∶Yb/Ce/Ho (Yb,Ce,Ho的摩尔比是20∶11∶2)(所有标尺均为100 nm)

2.2 水热法

水热法一般有较高的温度(130～250 ℃),有利于磁性能的提高,并且水热法一般在封闭容器中反应,易产生较高压力(0.3～4 MP),同时可以避免组分挥发,有利于提高产物的纯度和保护环境,同时还具有原料易得、粒子纯度高、分散性好、结晶度高等优点,并且反应条件易于调控.以Li 等[20]利用液体-固体-溶液体系为例,合成的相转移机制如图3所示,金属的亚油酸盐是固体,乙醇-亚油酸是液相,水-乙醇是溶液相,在相转移的过程中形成金属的亚油酸盐,然后进入溶液相,最后在指定的温度下液相的乙醇和溶液相的乙醇会减少,随着这个过程的产生,亚油酸会吸附到金属离子表面,进而形成表面疏水的纳米粒子.基于此方法合成的纳米粒子如图4所示,利用该方法合成的纳米粒子结晶度高,而且合成方法简便,易于控制.

图3 液体-固体-溶液体系相转移机制图

图4 NaYF4、YF3、LaF3、YbF3 的TEM图

3 应 用

造影剂的作用主要是提高正常组织与病变组织的对比度,CAs本身不具有成像效应,它会影响组织内氢核系统的弛豫时间,由于氢核是多种组织的MRI信号源,通过与周围氢核作用,从而与周围组织形成对比,对比剂主要通过T1、T2弛豫时间来改变信号强度,T1类CAs是通过影响水质子的纵向弛豫时间,产生正的对比作用,T2类CAs是通过影响水质子的横向弛豫时间,产生负的对比相应.接下来,主要针对这两类对比剂在体内的应用做一下介绍.

3.1T1类造影剂

图5 Gd2O3∶Eu3+与Gd-DTPA的体外MR T1加权成像

T1类CAs是通过水分子中的氢核和顺磁性金属离子直接相互作用,来缩短纵向弛豫时间T1,从而增强信号,图像变亮.临床上一般倾向于使用该类CAs,因为信号比较明显,容易区分病变组织.T1类CAs一般为基于稀土钆的材料,比如钆的氧化物Gd2O3,钆的氟化物GdF3、NaGdF4,钆的含氧盐GdPO4、GdVO4等.以Li等[21]合成的10 nm的Gd2O3∶Eu3+为例,该材料与临床应用的对比剂Gd-DTPA相比,比对效果明显增强(图5),Gd-DTPA的弛豫效率为4.22 mmol·L-1·s-1,Gd2O3∶Eu3+的弛豫效率为34.26 mmol·L-1·s-1,即该材料可以作为灵敏的T1MRI CAs.静脉注射该材料之后,肿瘤内的信号强度逐渐增强(图6),在35 min之后,信号强度达到最高值,随着时间的不断延长,材料在体内逐渐代谢掉,信号随之开始减弱.体外和体内实验证明,Gd2O3∶Eu3+有望作为新一代的MRIT1CAs.

图6 静脉注射Gd2O3∶Eu3+纳米粒子后不同时间点的体内MR成像(Gd3+,15 μmol kg-1)

3.2T2类造影剂

T2类CAs是通过对外部局部磁性环境下的不均匀性进行干扰,当CAs中多个不成对的电子接近共振中的氢原子时,能有效地改变质子所处的磁场,造成T2弛豫时间明显缩短,从而减弱信号,图像变暗.T2类CAs主要是基于Dy3+和Ho3+的材料,该系列材料随着磁场的增强,磁化强度增强,弛豫效率也有所提高,故此类CAs一般用于高场成像.高场下成像信噪比高,分辨率高,并且信号采集时间短,因此该类CAs近年来得到了广泛的关注.以Veggel 等[11]合成的不同粒径的NaDyF4为例,不同粒径的材料(～20 nm)有不同的T2增强效果(图7).20.3 nm的材料与5.4 nm的材料相比,T2信号明显增强,并且在高场与低场相比对比效应也明显增强.以20.3 nm的NaDyF4在9.4 T的场强条件下为例,随着浓度的增大,信号强度增强.

图7 (a)5.4 nm、9.8 nm、20.3 nm NaDyF4的TEM图;(b)三种不同粒径NaDyF4的T2加权MRI图;(c)临床对比剂与20.3 nm NaDyF4的r2/r1;(d)不同浓度20.3 nm的NaDyF4纳米粒子在9.4 T场强下的MRT2加权成像

4 结论与展望

目前,磁共振成像造影剂的研究取得了迅速的发展,虽然一些已经应用于临床,但是仍然存在一些不足,比如说粒径较大导致肝肾毒性较大,在体内不易代谢,以及对比度不够等,因此,磁共振成像造影剂的研究仍然不能懈怠.基于稀土纳米离子的造影剂由于合成方法简单,对比性较强等优势得到了快速发展,但是合成有足够的稳定性,高弛豫性能,低毒性,在体内有适当的存留时间而又易排除的造影剂仍需要进一步的研究.

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(责任编辑：郁 慧,包震宇)

Recent progress of rare earth nanoparticles as magnetic resonance imaging contrast agents

ZHANG Xiaofen, YAN Congyang, PAN Lixing, HU He, YANG Shiping

(College of Life and Environmental Sciences,Shanghai Normal University,Shanghai 200234,China)

Rare earth ions,owing to their unique 4f electron configurations,exhibit unique optical and magnetic properties.These rare earth nanoparticles are widely used as magnetic resonance imaging contrast agents.This paper reviews the classification,synthesis methods,and applications for magnetic resonance imaging of rare earth nanoparticles and makes some outlook.

rare earth ions; magnetic resonance imaging; contrast agents

2016-09-22

国家自然科学基金(21671135)

杨仕平,中国上海市徐汇区桂林路100号,上海师范大学生命与环境科学学院,邮编:200234,E-mail:shipingy@shnu.edu.cn

O 611.3

A

1000-5137(2016)06-0774-06