青蒿素衍生物治疗AIDS合并脑弓形虫感染2例

陈 炘，邓存良

·个案报道·

青蒿素衍生物治疗AIDS合并脑弓形虫感染2例

陈 炘，邓存良

本文报道了青蒿素衍生物（双氢青蒿素哌喹片、青蒿琥酯片）治疗AIDS合并脑弓形虫感染患者2例，详细描述了该患者诊断、治疗的过程，并做出了相应的讨论分析。

HIV感染；AIDS；弓形虫脑病； 青蒿素

1 病例报告

患者1，男，19岁，因“反复头晕、发热20余天”入四川内江市第一人民医院普外科。既往史、家族史无特殊，个人史有同性恋多年。查体：体温37.3 ℃，心率98 次/min，呼吸22 次/min，血压102/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，精神差，贫血貌，全身浅表淋巴结未扪及。双肺未闻及明显干湿性啰音，心律齐，腹平软，肝脾未扪及。腹部移动性浊音阴性。双下肢无水肿。双侧巴宾斯基征阴性。辅助检查：白细胞计数 1.91×109/L，中性粒细胞比例70.74％，淋巴细胞数 0.27×109/L，血红蛋白62 g/L，血小板总数22×109/L，HIV抗体阳性。转入感染科行头颅增强MRI提示左侧额顶部紧邻大脑镰团块状强化肿块，强化不均匀，其内不规则片状坏死信号区（图1、图2）。入院时血液弓形虫抗体IgM、IgG均阴性，1个月后 IgM阳性、IgG阴性，未做脑脊液弓形虫抗体检测，诊断为弓形虫脑病。常规抗弓形虫治疗：复方磺胺甲噁唑片（北大医药股份有限公司，批号 110522，每片规格 磺胺甲噁唑0.4 g 甲氧苄啶80 mg）口服，每次3片（1.44 g），3次/d；静脉滴注阿奇霉素（成都天台山制药有限公司，批号 100501，规格 0.25 g 25万单位）每次0.5 g，1次/d；同时给予甘露醇降低颅内压。1月后给予抗HIV治疗，方案如下：依非韦伦片（浙江华海药业股份有限公司，批号 825A11064，规格 0.6 g）0.6 g、富马酸替诺福韦二吡呋酯片（GILEAD公司，批号 AB47366，规格 0.3 g）0.3 g、拉米夫定片（上海迪赛诺生物医药有限公司，批号 AZ11049，规格 300 mg）300 mg顿服，坚持遵医嘱服药。治疗后患者体温逐渐恢复正常，头昏稍有好转，无感觉异常，无肢体活动障碍，2个月后复查头颅MRI提示原病灶范围略大（图3）。加用双氢青蒿素磷酸哌喹片（浙江华立南湖制药有限公司，批号 110701）加强抗弓形虫治疗，1片/次，3次/d，每次疗程1周，间隔1周开始下一疗程。服药2个疗程复查头颅MRI，提示原病灶明显减小（图4）。

患者2，男，20岁，因“反复发热咳嗽2个月，复发20天”入院。既往史无特殊，家族史父亲有吸毒史及HIV感染病史，个人史有同性恋多年。查体：体温37.5 ℃、脉搏92次/min、呼吸23次/min、血压121/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），皮肤无出血点及皮疹。两肺呼吸音粗糙，未闻及干湿性啰音，心律齐。腹部平软，肝脾肋下未触及。腹部移动性浊音阴性。脊柱四肢无畸形，双下肢无水肿。双侧巴宾斯基征阴性。 辅助检查：白细胞计数33.36×109/L，中性粒细胞比例89.44％ ，淋巴细胞比例3.92％ ，血小板总数460×109/L，血红蛋白103 g/L，HIV抗体阳性。血清弓形虫抗体IgM阴性，未行脑脊液弓形虫抗体检查，头颅MRI示右侧枕顶叶，左侧额叶皮层下异常强化病灶，考虑弓形虫脑病（图5、图6）。给予常规抗弓形虫治疗：口服复方磺胺甲噁唑片每次3片（1.44 g），3次/d；静脉滴注阿奇霉素0.5 g，1次/d；2月后复查头颅MRI提示右侧顶叶不规则异常信号影，周围脑实质水肿明显，左侧额叶及双侧顶部大脑镰旁多发小片状异常信号较前相似（图7）。鉴于病例1的治疗经验，加用青蒿琥酯片（桂林南药股份有限公司，批号 110502）40 mg/d顿服，每次疗程1周，间隔1周开始下一疗程，服药2个疗程。同时给予抗HIV治疗：拉米夫定片300 mg/次、1次/d，齐多夫定片0.3 g/次、 2次/d，奈韦拉平片0.2 g/次、1次/d，治疗后患者头痛逐渐好转，无惊厥和抽搐，无意识障碍。青蒿琥酯片治疗30 d后复查头颅MRI，提示原病灶较前明显缩小（图8）。

图1 常规抗弓形虫治疗前MRI平扫Figure 1 Plain MRI scan before regular anti-toxoplasma treatment

图2 常规抗弓形虫治疗前MRI增强Figure 2 Enhanced MRI scan before regular antitoxoplasma treatment

图3 常规抗弓形虫治疗后MRI平扫Figure 3 Plain MRI scan after regular anti-toxoplasma treatment

图4 双氢青蒿素哌喹片治疗后MRI平扫Figure 4 Plain MRI scan after dihydroartemisinin and piperaquine phosphate treatment

2 讨 论

弓形虫属真球目、弓形虫科、弓形虫属，专性细胞内寄生，是机会致病性原虫。弓形虫病是世界范围内的人畜共患病，人群普遍易感，免疫力正常人群多表现为隐性感染，免疫功能低下患者特别是AIDS患者，常引起中枢神经系统感染，是AIDS常见的机会性感染[1]。70％～80％以上AIDS患者有神经系统损害，其中，约三分之一以神经系统症状为首发症状[2]。张国丽等[3]对94例AIDS并发中枢神经系统病变的病例进行临床分析，研究表明：在非病毒性感染性脑病中，弓形虫脑病发生率仅次于结核性脑炎和隐球菌脑炎。

图5 常规抗弓形虫治疗前MRI平扫Figure 5 Plain MRI scan before regular anti-toxoplasma treatment

图6 常规抗弓形虫治疗前MRI增强Figure 5 Enhanced MRI scan before regular antitoxoplasma treatment

图7 常规抗弓形虫治疗后MRI平扫Figure 7 Plain MRI scan after regular anti-toxoplasma treatment

图8 青蒿琥酯片治疗后MRI平扫Figure 8 Plain MRI scan after artesunate treatment

冯嘉轩等[4]总结了弓形虫感染的诊断技术，包括病原学、血清学和影像学检查。病原学检查虽然是金标准，但阳性率低下。IgM可检测出 1周到几个月甚至数年的感染，所以不能作为急性感染的有效指标；IgG 的出现只能提示有感染发生，不能确定感染时间。影像学检查包括CT、MRI和超声波检查。其优点是便于弓形虫病病灶的定位，可作为辅助诊断方法。MRI 常用于检测损伤程度及范围。毛霖等[5]认为CD4+T淋巴细胞水平明显低下的患者易发生弓形虫脑病，影像学检查有一定的特征性。CT和MRI对弓形虫脑炎都是有效的诊断方法，但是MRI对病灶的检出率明显高于CT[6]，MRI平扫病灶主要表现为T1WI低信号，T2WI高信号，周围伴有水肿。T1WI增强后的“靶征”具有诊断意义，该“靶征”通常由最内层的强化中心、中间低信号层和最外层高信号强化层3个不同的层面组成[7-8]。

目前公认的治疗药物有乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、阿奇霉素及克林霉素等。乙胺嘧啶联合磺胺嘧啶具有协同作用，但其应用受限于药物本身的毒副反应[9]。张薇等[10]研究表明AIDS患者弓形虫脑病采用磺胺嘧啶联合克林霉素或阿奇霉素治疗能取得较好疗效。

青蒿素又称黄蒿素，是我国药学工作者于1971年从菊科植物黄花篙叶中提取分离获得。该药有多种衍生物，如：双氢青蒿素、青蒿琥酩醚及蒿乙醚等，属我国首创新药。青蒿素类具有抗弓形虫作用，药理作用主要为损伤弓形虫速殖子的膜结构[11-12]。体内外研究证明，青蒿酯钠对弓形虫具抑制作用，且作用强于乙胺嘧啶[13-15]。动物实验也证实青蒿素衍生物对弓形虫感染有作用。严笠等[16]通过双氢青蒿素联合磺胺嘧啶钠治疗小鼠急性弓形虫感染产生了协同作用，也证实双氢青蒿素具有抗弓形虫作用。双氢青蒿素是青蒿素类在体内的活性代谢产物，活性最强，吸收良好，疗效好，分布广，排泄和代谢迅速[17]。王崇功[18]试用双氢青蒿素片治疗患者，其病例报道显示的临床治疗效果是肯定的。

本文2例患者均为HIV感染确诊患者，通过头颅MRI影像学表现诊断弓形虫脑病，均在抗弓形虫治疗的同时给予抗HIV治疗。2例患者在治疗弓形虫时，均先使用目前常规抗弓形虫药物，如磺胺甲噁唑、阿奇霉素、克林霉素，复查头颅MRI提示疗效差。2例患者均又以复方磺胺甲噁唑、阿奇霉素为基础方案。患者1加用双氢青蒿素磷酸哌喹片1片/次、3次/d，每次疗程1周，间隔1周开始下一疗程，服药2个疗程；患者2加用青蒿虎脂40 mg/d顿服，每次疗程1周，间隔1周开始下一疗程，服药2个疗程。经治疗后复查MRI提示颅内病灶明显吸收好转，临床症状好转，表明青蒿素衍生物（双氢青蒿素磷酸哌喹片和青蒿虎脂片）与复方磺胺甲噁唑联合阿奇霉素方案有协同作用，能提高疗效，是治疗弓形虫脑病的有效药物，本结论尚需更多联合或者单用青蒿素类药物的临床病例及实验室研究证实。

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（2016-11-02 收稿 2016-11-25 修回）

（责任编委 王永怡 本文编辑 胡 玫）

Artemisinin derivatives in the treatment of 2 cases of AIDS complicated with cerebral toxoplasma infection

CHEN Xin, DENG Cun-liang*
Department of Infectious Disease, The First People's Hospital of Neijiang, Sichuan 641000, China

This paper reports the artemisinin derivatives (Dihydroartemisinin and Piperaquine Phosphate Tablets, Artesunate Tablets) in two AIDS patients complicated with cerebral toxoplasma infection, which describes the detailed process of the diagnosis, treatment and discussion.

HIV infection; AIDS; cerebral toxoplasmosis; artemisinin

R512.91

A

1007-8134(2016)06-0366-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.06.012

641000，四川内江市第一人民医院感染科（陈炘）；646000 泸州，西南医科大学附属医院（邓存良）

邓存良，E-mail: cx.688@163.com

*Corresponding author, E-mail: cx.688@163.com