人工肝支持系统治疗肝衰竭的进展及其对细胞因子的影响

胡铧东　刘寿荣

1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江杭州310053；2.杭州市西溪医院，浙江杭州310023

人工肝支持系统治疗肝衰竭的进展及其对细胞因子的影响

胡铧东1△刘寿荣2▲

1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江杭州310053；2.杭州市西溪医院，浙江杭州310023

人工肝支持治疗是目前治疗肝衰竭至关重要的措施之一。不同类型的人工肝有各自的优缺点。细胞因子在肝衰竭的发病和肝组织再生等方面，有着非常重要的作用。通过人工肝治疗，维持细胞因子的动态平衡，有效调节细胞因子内环境，减轻肝组织损伤、促进肝组织再生。本文就近年来各种类型人工肝的优缺点及其对细胞因子的影响作一综述。

肝功能衰竭；人工肝；细胞因子；治疗

［Abstract］Artificial liver support system is one of the important means for the treatment of liver failure at present. Various types of artificial liver have different advantages and disadvantages of their own.Cytokines play a very important role in the pathogenesis and hepatocyte regeneration in liver failure.By the therapy of artificial liver support system，balance of cytokines can be maintained，internal environment in our bodies will be regulated effectively，damage of liver tissue can be reduced and regeneration of liver tissue will be promoted.This review aims to state the advantages and disadvantages of various types of artificial liver in recent years，including their impacts on cytokines.

［Key words］Liver failure；Artificial liver；Cytokines；Therapy

肝脏是重要的人体器官之一。目前来说，肝衰竭仍是一个危及生命的疾病，其死亡率较高。当肝脏受到多种因素（如病毒、药物等）影响而造成严重损伤，引起大量肝细胞坏死，临床以凝血障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现［1-2］。细胞因子在肝细胞坏死和肝细胞再生方面发挥重要的病理生理作用［3］。活化的库普弗细胞（Kupffer）产生大量肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）-γ等炎性细胞因子，各因子相互影响、共同作用，激活信号通路，对肝脏造成严重的损伤，甚至是肝衰竭［4］。通过人工肝装置治疗肝衰竭，去除过量的致炎细胞因子，调节维持细胞因子的平衡，部分替代肝细胞的功能，使肝脏暂时得到“休息”，为肝组织再生和肝移植创造条件。目前人工肝支持系统（artificial liver support system，ALSS）以其良好的成效和安全性，成为有效治疗肝衰竭的方法之一［5］。ALSS已从最初的非生物型人工肝（nonbioartificial liver，NBAL）向生物型人工肝（bioartificial liver，BAL）发展，甚至是生物和非生物联合应用的混合型人工肝（hybrid bioartificial liver，HBAL）。人工肝能部分替代肝脏的解毒功能，不同的类型有不同的特点。

1　非生物型人工肝（NBAL）

NBAL是联合机械和物理方法进行治疗的，目前技术发展较快，出现了很多新方法，新设备。

1.1常用单种人工肝治疗模式

1.1.1血浆置换（plasma exchange，PE）PE包括血浆分离和补充置换液，通过血浆分离器滤出有害的物质，同时补充必需的生物活性物质。主要适用于肝衰竭和急性中毒患者的抢救治疗。血浆置换是公认的人工肝治疗方法［6］，国内大多数医院所使用的人工肝方法为PE。PE治疗同时也存在着一定的局限性（血浆中有毒与有益物质一起去除丢失），而且需要消耗大量新鲜冷冻血浆（每次3 000～4 000 mL），在血浆不充足的地方运用该治疗技术存在一定难度。PE对于细胞因子的作用尚未形成一致的意见。

Mao等［7］用PE的方法，治疗62例肝衰竭患者，发现PE能够明显清除或降低患者体内细胞因子浓度水平，其中TNF-α、IL-10、IFN-γ、IL-4较前显著下降（P均＜0.05）。张良杰等［8］研究36例肝衰竭患者，用酶联免疫吸附测定（ELISA）法测定血浆TNF-α、IL-6、IFN-γ的含量，结果显示经PE治疗后，患者TNF-α、IL-6、IFN-γ均显著下降（P均＜0.05）。姚上志等［9］检测经PE治疗后患者血清IFN-γ、IL-6和IL-8水平均较治疗前明显下降。血浆置换对不同细胞因子的清除作用，由于病情、血浆置换膜材料的不同，其结果也有差别。

江建宁等［10］研究62例急性肝衰竭患者接受96次血浆置换治疗，结果显示治疗后，IL-18明显下降（P＜0.05），而TNF-α、IL-10在治疗前后无明显差异（P＞0.05），治疗后1周，IL-18再次升至治疗前水平。说明肝衰竭患者在不断的产生某些细胞因子，提示PE治疗可以有效清除某些细胞因子。Nakae H等［11］研究发现，运用PE治疗，在置换了大量冰冻血浆后，肝衰竭患者枸橼酸盐明显升高，而TNF-α、IL-6、IL-8变化不大，故认为单纯PE并不能去除细胞因子。王泽文等［12］研究发现，10例肝衰竭患者经PE治疗后，血中内毒素下降明显，但对TNF-α、IL-1β、IL-6的清除作用不显著。

血浆置换在改善肝衰竭患者临床症状的作用是可以肯定的［13］，但缺点也很明显，主要为应用大量血浆后的潜在风险（感染、过敏、枸橼酸盐中毒等）。对于细胞因子的作用，在清除细胞因子的同时，是否又有因血细胞与置换膜接触而释放细胞因子的情况，抑或其他未知的原因，值得研究。

1.1.2血液/血浆灌流/吸附（hemoperfusion，HP/ plasma perfusion，PP/absorption，PA）血液灌流是用吸附剂吸附并清除血液中的毒性物质（包括过多的致炎因子），最常用的吸附器为活性碳罐。血浆灌流是血浆分离与血液灌流两种方法的联合，血浆灌流又称血浆吸附。血液/浆灌流主要用于毒物中毒的治疗。对于细胞因子的作用如下。

张勇等［14］应用HA型血液灌流器，对20例肝衰竭患者进行36次HP，治疗后患者临床症状均得到不同程度的改善。血清TNF-α、IL-6均显著下降（P＜0.01）。曾维琼等［15］应用HA型血液灌流器对40例肝衰竭患者进行了96次HP后，患者的IL-6、TNF-α明显下降（P＜0.01）。HP的重点在吸附剂上，不同的吸附剂对细胞因子的吸附能力不同。国内曲娟等［16］设计实验结果显示，8种不同的新型吸附剂对肝衰竭患者血浆中的胆红素、细胞因子的吸附能力不同。

胆红素吸附作为一种特异性的血浆吸附，可采用离子交换树脂吸附柱进行，适用于临床上的高胆红素血症。杨杰等［17］将25例肝衰竭患者中的13例用胆红素吸附，另12例用血浆置换的方法。结果显示两组患者的胆红素、TNF-α和IL-1均明显降低（P均＜0.01），并且吸附组无一例严重并发症，而置换组出现了过敏和发热的情况。两组比较，胆红素吸附无明显不良反应，并且不受血浆用量的限制。临床研究表明，对肝衰竭患者进行HP治疗后，TNF-α、IL-1均明显下降，表明HP能有效清除细胞因子，其清除速率远超机体自身产生的速率，可作为清除细胞因子重要手段之一。

1.1.3血液透析（hemodialysis，HD）血液透析（HD）是经典的血液净化技术，根据膜平衡原理，使膜两侧的溶质到达动态平衡，根据膜孔径的大小，主要可清除血中中小分子的溶质、电解质药物和毒物等。用于肝衰竭的治疗主要是通过降低血氨等中小分子物质，其对肝肾综合征的治疗有着积极意义［18］。对于细胞因子的清除作用报道较少。

陈威等［19］以人体新鲜冰冻血浆作透析液行血液透析（HD-PBD），对12例肝功能衰竭患者行HD-PBD治疗6 h后，继续行高容量血液滤过（HVHF）治疗24 h。HD-PBD治疗6 h后，患者血浆TNF-α和IL-6水平较治疗前显著下降；HVHF治疗24 h后，血浆TNF-α、IL-6、IL-8进一步降低。

单用血液透析方法治疗肝衰竭目前应用的较少，由于生物相容性的原因，有的透析膜会诱导产生细胞因子，对细胞因子的作用仍需大样本的临床对照研究来证实。

1.1.4血液滤过（hemofiltration，HF）血液滤过（HF）是另一种重要的血液净化技术，模仿肾小球的滤过原理，使用血液通过孔径较大的膜，在人为造成的跨膜压下，使水和溶质被滤出，通过补充置换液，维持内环境的稳定。血液透析清除主要依靠弥散原理，清除的是中小分子，而血液滤过主要利用对流原理，清除的是较大一点的分子。

俞海英等［20］对18例重型肝炎患者进行血液滤过，治疗后患者血浆IL-12水平较治疗前显著升高（P＜0.01）。而IL-12能调节NK、B细胞、T细胞，参与抗感染免疫，IL-12升高说明患者免疫功能得到改善。但TNF-α治疗前后水平变化不大。目前单纯的血液滤过对肝衰竭患者细胞因子的影响报道甚少，但有关连续静脉静脉血液滤过（continuous venous-venous hemofiltration，CVVH）技术对肝衰竭患者研究表明，CVVH技术能清除肝衰竭患者体内过多的致炎因子。温海洋等［21］研究了30例肝衰竭患者在综合治疗的基础上应用CVVH治疗，TNF-α、IL-6、IL-8水平较单纯应用综合治疗组显著降低（P＜0.01）。

CVVH对肝衰竭合并肾功能不全的患者治疗效果较好，然而由于治疗时间长，滤过膜易凝血，在人工肝治疗中较少单独使用。

1.2常用新型人工肝模式和多种组合

1.2.1分子吸附再循环系统（molecular adsor鄄bents recirculating system，MARS）MARS实质是一种体外白蛋白透析治疗法，是血液透析吸附的代表系统。我国于2001年首次开始应用MARS［22］，疗效不错。MARS主要特异性地清除肝衰竭时堆积的血氨、尿素，并可维持水、电解质及酸碱平衡［23］。

国内郭利民等［24］对24例肝衰竭合并MODS患者进行60次的MARS治疗，结果显示MARS治疗可有效降低一氧化氮（NO）、TNF-α、IL-6、IL-8、INF-γ等。提示MARS对肝衰竭合并MODS有良好的疗效，与降低NO及细胞因子水平有关。国内黄春光等［25］对87例肝衰竭患者进行MARS治疗，观察人工肝治疗前后患者血清中细胞因子的变化，发现治疗后TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8水平显著下降（P＜0.05），IL-2水平显著上升（P＜0.05），IL-2参与提升机体免疫力，IL-2升高说明患者免疫功能得到改善。Stadlbauer V等［26］对17例肝衰竭患者进行的MARS治疗中，TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10明显较前下降，而IL-10的清除效率明显高于IL-6，可能是肝衰竭患者产生IL-6的速度快的原因造成的。

MARS是目前欧美使用最广的非生物型人工肝，能改善临床症状，清除大量的炎症因子及内毒素，临床应用价值还是值得肯定的。

1.2.2血浆透析滤过（plasma dialysis filtra鄄tion，PDF）血浆透析滤过（PDF）是多种血液净化技术的联合运用，使用高选择性的EVACURE膜，进行血浆成分的滤过透析，用血浆后稀释法补充透析滤过中丢失的血浆成分。PDF疗法可选择性清除引起肝衰竭的蛋白结合毒素和水溶性毒素，并保留患者体内的凝血因子等有益物质，并且PDF对血浆的用量较小（每次1000～1500 mL）。对于细胞因子的作用报道如下。

国内陈楠等［27］对21例肝衰竭患者进行了连续的血浆透析滤过治疗，结果显示TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10浓度均随治疗时间延长而明显降低，治疗前后各细胞因子浓度比较差异有统计学意义（P＜0.05），表明PDF方法可以降低细胞因子。

目前杭州市西溪医院采用PDF治疗肝衰竭患者正处于临床试验阶段，进一步研究PDF方法对肝衰竭患者体内细胞因子水平的影响，为临床处于不同阶段、合并不同并发症的肝衰竭患者提供更多人工肝支持治疗模式的选择，提供更多循证医学依据。

1.2.3血浆置换联合持续血液滤过（plasma exchange combined with continuous hemofiltration，PE+CHF）单纯PE治疗消耗大量的新鲜冰冻血浆，治疗过程中易丢失血液中大量有益的物质。将PE同其他模式进行联合，以求最优效果。

王向槐等［28］研究发现对30例肝衰竭患者采用血浆置换联合血液滤过单次治疗。结果显示，治疗后，肝衰竭患者血清IL-17、IL-6水平显著降低（P均＜0.001）。叶卫江等［29］研究发现，PE与连续性静脉血液滤过联合治疗可降低患者体内TNF-α、TGFβ1、IL-6、IL-8水平，治疗前后其比值有显著性差异（P均＜0.05）。陈月桥等［30］对47例肝功能衰竭患者，运用血浆置换联合持续血液滤过治疗，在细胞因子方面，结果显示TNF-α、IL-6、IL-10水平较前降低，差异有统计学意义（P均＜0.05）。PE+CHF不仅可以明显改善该类患者的肝功能和凝血功能，在清除血氨、血肌酐和炎性因子方面疗效更优，更适合中期肝衰竭的治疗。

PE与其他模式的联合使用，增加了临床疗效，减少了血浆用量，为肝细胞再生、修复赢得了宝贵的时间。

2　生物型人工肝（BAL）

BAL主要依靠生物反应器中的肝细胞代替肝脏的解毒代谢等功能，理论上说，几乎可以代替肝脏的全部功能。肝细胞源和生物反应器是生物型人工肝最重要的组成部分。目前BAL仍处于临床试验阶段［31］。

2.1 BAL的主要系统

2.1.1体外肝辅助装置（extracorporealliver-as鄄sist device，ELAD）ELAD是到目前为止唯一只采用人肝细胞株的系统，以C3A细胞为肝细胞源。2001～2002年Millis等［32-34］就ELAD治疗的安全性问题，总共研究9例肝衰竭患者经ELAD治疗后，有7例安全过渡到肝移植阶段，在降低血氨和改善神经系统症状方面疗效显著。

2.1.2生物人工肝支持系统（bio-artificial liver support system，BLSS）BLSS采用的是猪肝细胞。Patzer等［35］对4例肝衰竭患者进行的BLSS治疗后分析发现，经治疗后该患者的谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素及血氨水平明显下降，临床症状得到改善。在副反应方面，治疗过程中出现了低血糖、部分凝血酶原时间延长、心律失常等，但均得到了纠正。

2.1.3辐射流动型生物反应器（radial flow biore鄄actor，RFB）RFB目前有两个系统，一个是由日本东京大学开发的以人肝细胞作为细胞来源的，另一个是意大利Ferrara大学开发的以新鲜分离的猪肝细胞为来源的。2002年，Morisani等［36］报道了在采用意大利RFB治疗肝衰竭的I期临床试验中，7例中的6例顺利过渡到肝移植阶段，生化指标（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素及）均明显改善。

从BAL的临床试验发现中可以发现，BAL可改善生化肝功能指标，但临床应用仍需要大样本、多中心的随机对照试验进行验证。

2.2BAL对于细胞因子的作用

BAL对于细胞因子的作用报道比较少。陈志等［37］将小型猪肝细胞作为肝细胞源，接种到聚砜膜中空纤维反应器，后加重型肝炎患者血浆样本于贮液池。实验结果显示肝衰竭患者血浆中的TNF-α和TGF-β1含量呈持续降低趋势。但国外一些动物实验却得出了相反结果。Hughes RD等［38］在急性肝衰竭的人体试验中也发现，用以C3A细胞为肝细胞源的生物型人工肝治疗6 h后，人体血浆的TNF-α及IL-6水平呈明显上升趋势，并于48 h后降至起始水平。

BAL治疗后，致炎症细胞因子的水平短暂升高，可能与其接触的生物膜刺激诱导、活化机体白细胞分泌过多细胞因子有关。但并未导致严重的临床后果，因此BAL的有效性及安全性仍然值得肯定，仍有必要做深入研究，为临床应用提供依据。

3　混合型人工肝（HBAL）

HBAL既包含非生物人工肝部分，又包含生物人工肝部分，以及能同时完成上述两种功能的装置。HBAL是人工肝发展的方向，目前对细胞因子的作用，少有文献报道，常见HBAL临床疗效报道如下。

3.1国外状况

3.1.1HepatAssist肝脏支持系统（HepatAssist liver support system）HepatAssist肝脏支持系统是利用猪肝细胞作为肝细胞源的的系统。Demetriou等［39］对照研究了两组肝衰竭患者：生物人工肝组（85例）和对照组（86例），研究发现两组患者30 d的生存率比较差异无统计学意义。只有因过量摄入药物（对乙酰氨基酚）引起急性肝衰竭这一小分组的患者，生存率明显改善。

3.1.2AMC-生物型人工肝（AMC-bioartificial liver）AMC-生物型人工肝由荷兰研发成功，以猪肝细胞为基础，此系统避免了膜阻塞的发生，提高了生物反应器中的氧合作用。因为血浆和细胞源直接接触，所以物质交换的效率较高，安全性也好。2005年Di Nicuolo等［40］用AMC-生物型人工肝治疗14例患者证实，未发现体内有猪内源性逆转录病毒（PERV）的感染。

3.2国内情况

人工肝国内的李兰娟等［41］应用HBAL治疗15例肝衰竭患者后发现，临床指标好转（胆红素下降、凝血酶原活动度上升），11例肝细胞迅速坏死得到控制，最终好转出院，另外4例患者病情无好转死亡。王凯等［42］用HBAL治疗猪急性肝衰竭后发现，实验动物血液中总胆红素、氨、丙氨酸转移酶、内毒素、肌酐明显减少（P＜0.01），较BAL组（血浆置换+血液滤过）效果好。

HBAL是以BAL为主体，结合NBAL的治疗方法，不仅可以减轻培养肝细胞的解毒压力，又能使生物合成和解毒功能更加完善，HBAL代表着人工肝发展的方向。

4　总结

无论是非生物、生物、还是混合型人工肝都有各自的优缺点。常用的非生物人工肝应在提高患者的生存率、减少血浆用量上加以探究。非生物型人工肝治疗方案应当根据患者的病情，结合不同模式人工肝的原理和特点，进行个体化治疗。生物型人工肝应在提高肝细胞源活性和细胞反应器兼容性方面加以研究。非生物型人工肝虽不能提供肝细胞的相关功能，但其对临床症状的改善，维持细胞因子的动态平衡作用是值得肯定的。对肝衰竭患者做到精准清除多余物质和定向补充缺失物质，人工肝支持系统才能走的更远。随着对肝衰竭机制的深入研究和科技的进步，更完美的人工肝装置必定会出现。

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The progress of artificial liver support system in treatment of liver failure and its effect on cytokines

HU Huadong1LIU Shourong2
1.The Second Clinical Medical College，Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou310053，China；2.Hangzhou Xixi Hospital，Hangzhou310023，China

R575.3

A

1673-9701（2016）24-0163-06

2016-04-06）

浙江省医药卫生科技计划项目（2014KYB208）

△在读硕士研究生