新辅助化疗并术中125I植入治疗Ⅲ期膀胱癌的临床分析

黄　骥　涂新华　郝　超

江西省肿瘤医院泌尿外科，江西南昌330029

新辅助化疗并术中125I植入治疗Ⅲ期膀胱癌的临床分析

黄骥涂新华郝超

江西省肿瘤医院泌尿外科，江西南昌330029

目的探讨新辅助化疗并术中125I植入治疗Ⅲ期膀胱癌的短期疗效与安全性。方法42例初治Ⅲ期膀胱癌患者随机分为研究组（19例）和对照组（23例），研究组患者接受GC方案静脉化疗1个周期，15 d后进行根治性膀胱切除术，并对残余及可疑病灶植入放射性125I粒子，对照组的23例患者仅接受1个周期GC方案静脉化疗及根治性膀胱切除术治疗。结果随访期内（6～12个月）两组均无患者死亡。研究组无患者出现局部复发，肿瘤复发率0%（0/19），无远处转移患者（0/19）；对照组6例出现局部复发，肿瘤复发率26.0%（6/23），远处转移率8.7%（2/23），差异有统计学意义（均P＜0.05）。两组不良事件的发生率相当（P＞0.05）。结论新辅助化疗并术中125I植入治疗Ⅲ期膀胱癌是一种安全、有效的治疗方式，具有良好的短期疗效。

膀胱肿瘤曰125I粒子曰安全性曰毒性

［Abstract］Objective To investigate the short-term effect and safety of neoadjuvant chemotherapy combined with intraoperative125I implantation in the treatment of bladder cancer of stageⅢ.Methods A total of 42 initially treated patients with bladder cancer of stageⅢwere randomly divided into study group（19 cases）and control group（23 cases）. Intravenous chemotherapy with GC scheme for 1 period was given to the patients of study group and radical cystectomy was performed after 15 days and125I particles were implanted into the residual and suspected lesions.Intravenous chemotherapy with GC scheme for 1 period and radical cystectomy was given to the 23 patients of control group.Results No death of the patients was presented during the follow-up period（6-12 months）.The rate of local recurrence and tumor recurrence of the patients form study group was 0%（0/19）and no distant metastasis（0/19）；while local recurrence and tumor recurrence were presented in 6 patients of the control group with the rate of 26.0%（6/23）and the distant metastatic rate was 8.7%（2/23）.The differences was statistically significant（both P＜0.05）.The incidence rate of adverse events of both group was similar（P＞0.05）.Conclusion Neoadjuvant chemotherapy combined with intraoperative125I implantation is a safe and effective way of treating bladder cancer of stageⅢ，with good short-term effects.

［Key words］Bladder cancer；125I particle；Safety；Toxicity

膀胱癌是我国泌尿外科最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内，其发病率高居男性恶性肿瘤第四位［1］。Ⅲ期膀胱癌手术难度大、风险高，加之术后易出现复发转移，预后不佳。研究表明［2］，铂类为基础的新辅助联合化疗后行根治性膀胱切除术可降低局部复发率，延长中位生存期。然而仅有少数患者可耐受3～4个周期静脉化疗毒副反应，且术前长程化疗可能会延误手术实施，因此探索新的治疗方案十分关键。近年来，125I粒子植入治疗已在前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、头颈部癌等肿瘤中取得确切疗效，但应用于膀胱癌的报道甚少。本研究旨在对比术前化疗联合术中125I植入并手术治疗与术前化疗并手术治疗的临床疗效。现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2013年6月～2015年6月在我院接受治疗的42例初治Ⅲ期膀胱癌患者，随机分为研究组和对照组，其中研究组19例患者接受GC方案静脉化疗1个周期，15 d后进行根治性膀胱切除术，并对可疑病灶植入放射性125I粒子，对照组23例患者仅接受1个周期GC方案静脉化疗及根治性膀胱切除术治疗。42例患者中，男33例，女9例，平均年龄63岁；其中T3aN0M0期4例，T3bN0M0期30例，T4aN0M0期8例。全部病例均经术后病理证实，研究组尿路上皮癌18例，腺癌1例；对照组尿路上皮癌22例，腺癌1例；研究组和对照组性别、年龄等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2入选标准

（1）住院患者年龄≥18岁；（2）组织学或病理学确诊为膀胱癌，采用AJCC2010年第七版分期标准明确为Ⅲ期初治患者；（3）入组前6个月内未接受过化疗、放疗和手术；（4）预计生存时间＞6个月；（5）器官功能基本正常，即符合以下标准：WBC≥4.0×109/L，ANC≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L，Hb≥100 g/L。血清胆红素≤1.5倍正常值高限，AST、ALT≤2.0倍正常值高限，肌酐≤1.5倍正常值高限。心电图大致正常；（6）如果存在受孕可能则需要进行有效避孕，生育期女性尿妊娠试验为阴性。

1.3材料与方法

1.3.1材料125I粒子、放射治疗计划系统（treatment planning system，TPS）及轮盘式植入器均由北京原博生物技术有限公司提供，125I粒子源长0.45 cm，外径0.08 cm，活度14.8～29.6 MBq/粒，125I粒子装枪后经高压蒸汽消毒或直接用2%的戊二醛浸泡消毒。

1.3.2植入方法术前根据CT及TPS系统计算出植入粒子的数量，最大限度切除肿瘤的同时，术中直视下将125I粒子植入肿瘤残端、周围侵犯部位及可疑病灶，采用外周紧密、中心稀疏的植入原则，粒子横向间距1.0～1.5 cm，纵向间距0.5～1.0 cm。如侵犯大血管则采用缝扎法，并严格控制粒子剂量。

1.3.3分组研究组患者接受GC方案静脉化疗1个周期，15 d后进行根治性膀胱切除术，并对可疑病灶植入放射性125I粒子；对照组患者仅接受1个周期GC方案静脉化疗及根治性膀胱切除术治疗。

1.4疗效判断标准

参照NCCN膀胱癌2015v2评价术后疾病控制率（即术后肿瘤无复发、转移率）［3］，并拟定随访策略：术后每3个月复查，内容包括：临床症状、尿细胞学检查、胸腹部CT、盆腔MRI、上尿路造影。若肿瘤切除后局部复发或植入后残余肿瘤继续增大，判断为复发；出现远处转移，判断为转移。按照美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准（NCI CTCAE 3.0）评价不良反应。

1.5统计学处理

采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析，两组计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1研究组125I粒子植入情况

研究组19例患者共植入125I粒子数为380粒。平均每人植入20粒，最多30粒，最少10粒，所有患者均为一次性植入成功，粒子分布满意。

2.2两组短期疗效比较

术后随访6～12个月，随访期内两组均无患者死亡。研究组无患者出现局部复发，肿瘤复发率0%（0/19），无远处转移患者（0/19）；对照组6例术后出现局部复发，肿瘤复发率26.0%（6/23），远处转移率8.7%（2/ 23）。研究组与对照组相比，短期的疾病控制率（0/19 vs 8/23）有所提高，差异有统计学意义（χ2=4.07，P＜0.05）

2.3两组不良反应比较

研究组和对照组最常见的不良事件包括中性粒细胞减少［52%（10/19）vs 39%（9/23）］、贫血［26%（5/19）vs 21%（5/23）］，消化道反应［21%（4/19）vs 22%（5/23）］，以及肾功能轻度异常［15%（3/19）vs 13%（3/23）］，均经给予适当的对症治疗后完全恢复正常。两组均无治疗相关死亡发生。两组患者均无出血、肠梗阻、吻合口瘘、盆腔脓肿等并发症。ECT及KUB检查显示无粒子脱落及移位。两组不良反应的发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3　讨论

Ⅲ期膀胱癌是指肿瘤侵犯膀胱周围组织或侵犯前列腺、子宫或阴道且不伴区域淋巴结转移的膀胱癌。目前普遍认为，此部分患者中多数在明确诊断时就已经存在微转移，单纯手术治疗效果不佳。早期有研究初步探索的结果显示［4-6］，单药顺铂并未改善患者的生存期，但由于病例数偏少、设计缺陷以及缺乏标准的局部治疗等问题导致研究结果存在争议。术前使用含铂药物为基础的新辅助联合化疗可将5年生存率提高5%～7%，远处转移率降低5%［7］。新辅助联合化疗可将病理完全缓解率提高25%［8］。一项荟萃分析结果显示，出现病理完全缓解（CR）患者的总体生存率和无肿瘤复发生存率均优于没有CR的患者，其复发风险降低81%，死亡风险降低55%。近期Gandhi等［9］的研究结果也证实，侵犯肌层的膀胱癌患者可从新辅助联合化疗中显著获益。但是，新辅助化疗会推迟根治性手术，尤其对于化疗耐受性差或化疗无反应的患者而言可能存在延误治疗的风险。有研究发现，T2期以上的患者从诊断到治疗上延迟超过12周，将致其预后不良［10-12］。基于上述观点，本研究设计中采用GC方案静脉化疗1个周期，15 d后进行根治性膀胱切除术，并根据是否术中植入放射性125I粒子进行分组，拟探讨125I粒子植入治疗的短期临床疗效，以期为Ⅲ期膀胱癌提供一种合理的治疗方法。

近年来，放射性粒子植入治疗已广泛应用于各种恶性肿瘤，其中以肺癌［13，14］、胰腺癌［15］等报道较多，成为极具前景的局部治疗手段。然而，仅有少数应用于泌尿系统肿瘤方面的研究报道。Ebara等［16］对308例行125I粒子植入治疗的局限期前列腺癌患者进行18个月的短期随访，结果显示几乎所有接受125I治疗的患者PSA水平均显著下降。研究表明［17］，125I永久性粒子植入治疗前列腺癌后，患者PSA水平下降是临床评估治疗有效的一项重要指标。国内关于膀胱癌的报道极少，杜明华等［18］进行的一项实验性研究显示，125I粒子照射T39小鼠膀胱癌可起到抑瘤作用，且植入部位周围的正常器官、组织未见明显放射损伤改变。一项对34例膀胱癌患者进行术中125I粒子植入治疗随访4年后发现，局部复发率为0%，其他部位复发率16.7%，死亡率8.8%［20］。这提示我们，125I粒子植入可能在膀胱癌治疗中发挥着重大的作用。本研究中，125I粒子植入组局部复发率和远处转移率均明显低于对照组，两组常见不良反应相当，与张志杰等［19］的研究结果符合。

相对于传统的放疗而言，术中125I粒子植入治疗具有诸多优势：术后可疑残余肿瘤能够及时得到放射治疗，尽可能减少了癌细胞的再增殖；在瘤床及淋巴结转移途径布源，可抑制肿瘤细胞的转移，同时可减轻手术创伤和对正常组织的干扰，有助于术后恢复；靶区完全显露在术者视野中，操作简单易行、安全、有效，易被患者接受。

总之，本研究初步证实，术前新辅助联合化疗并术中125I粒子植入治疗Ⅲ期膀胱癌显示出良好的短期疗效，不良反应较轻，是一种安全、有效的治疗方式。但本研究纳入病例数量少，观察时间较短，期待更多的大型研究进一步证实。

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Clinical analysis of neoadjuvant chemotherapy combined with intraoperative125I implantation in the treatment of bladder cancer of stageⅢ

HUANG JiTU XinhuaHAO Chao
Department of Urology，Jiangxi Provincial Tumor Hospital，Nanchang330029，China

R737.14

B

1673-9701（2016）24-0084-03

2016-05-29）

江西省卫生计生委科技计划项目（20155503）