实例解析受试者招募中的伦理问题*

陈　旻，李红英

(1 福建医科大学人文学院，福建　福州　350108，minchen@fjmu.edu.cn；2 苏州大学附属第一医院伦理委员会，江苏　苏州　215006)



·试验伦理·

实例解析受试者招募中的伦理问题*

陈旻1，李红英2

(1 福建医科大学人文学院，福建福州350108，minchen@fjmu.edu.cn；2 苏州大学附属第一医院伦理委员会，江苏苏州215006)

临床试验或研究招募相应受试者是临床试验中非常重要的工作，但招募过程的多个环节，如在招募对象选择、招募方式、招募材料描述及报酬与补偿方面都可能存在伦理问题。通过案例解析，讨论相关伦理要素，认为需要恪守伦理规范、落实知情同意、发挥伦理委员会职能，才能充分保障受试者权益。

临床试验；医学研究；受试者招募；伦理审查；案例分析

临床试验或研究需要招募相应受试者，目的是探索相关疾病发病机理，或验证医疗产品的有效性及安全性，故而受试者招募是临床试验中至关重要的一个环节，并且可能是最困难、最富有挑战性的工作[1]。这种困难性与挑战性表现在临床试验或研究的受试者招募过程时常会暴露诸多的伦理问题，需要申办方、研究者与伦理委员会及时甄别纠正。

1　招募对象选择的伦理问题

在临床试验招募过程中，首先，要确保受试者参加临床研究是自愿的，并且应公平分配研究义务和利益，然而有时在选择招募对象时会隐蔽地违反这些规范。

案例1：某体外诊断试剂血糖试纸的非劣效性研究，主要研究者(PI)也是该科室主任，要求其所带的研究生都作为健康受试者参加该项对照研究。在该案例中，受试者参与临床试验是否出于完全“自愿”将受到质疑。当招募对象与主要研究者存在上下级、隶属或依赖关系时，如主要研究者(PI)、科室主任要求其所带的研究生作为健康对照的受试者参加导师兼领导的研究项目，可能存在强迫或其他不正常的影响，即使是公开招募，这些受试者的“自愿”也会受到质疑。在临床试验中应关注并避免发生这类情况。无论研究者本人还是试验的有关人员均不能强迫或不正当地影响受试者做出是否参加或继续参加试验的决定，且应通过公平分配研究义务和利益的方式，选择研究受试者人群[2]。

案例2：在一项应用某种抑制多种激素释放的人工合成肽类药物SMS治疗垂体和胰腺内分泌肿瘤的有效性和安全性临床试验中，申办方在美国采用低剂量进行临床试验，而在中国的受试者却接受大剂量组(5倍于后来临床使用的标准剂量)的临床试验，以观察不良反应，结果许多中国受试者发生胆囊结石[3]。该项针对中国受试者的大剂量组临床试验，申办方把发展中国家的受试者纳入风险较高的大剂量组，这违背了公平承担风险的公正原则，这实际上也构成发达国家对发展中国家居民的剥削和利用。临床试验中应避免某些人群因为经济或行政管理的原因，被过多地用作受试者，如仅因为穷人更容易受到小额报酬的引诱而参加研究，就有选择地招募穷人作为受试者，这是不公平的。

2　招募方式产生的伦理问题

临床试验的招募方式通常有：①在临床医疗过程中，当患者的主治医生同时又是研究者认为患者符合研究条件时，邀请患者参与研究；②通过招募广告、传单或临床药物研究专项网站，公开邀请受试者参加临床试验或研究；③ 通过数据库招募；④通过邮件招募；⑤通过第三方介绍或招募。后三种招募方式，在以疾病患者为受试人群的研究中，如果研究人员不是数据库拥有者或临床主治医生，研究人员获知患者的医疗信息的方法和过程，可能会涉及患者隐私泄露的保密问题，如案例3。

案例3： 在一项旨在评估已完成确定性局部治疗和辅助化疗后的生殖系BRCA1/2突变且高位HERB2阴性原发性乳腺癌患者试验中，与安慰剂相比，X试验药物作为辅助治疗的疗效和安全性的随机、双盲、平行、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，研究者通过其他医师介绍获取相关患者的联系方式，通过电子邮件发送招募信息。成功招募一名受试者给予介绍者100元人民币介绍费用。通过邮件向目标人群发送招募信息，可以使招募更有针对性。但是，在以相关疾病患者为受试人群的研究中，如果研究人员不是患者的主治医生，邮件发送者也不是就诊的医院，收件人有理由认为主治医生或该医院侵犯了自己的权益及隐私，在未经患者许可的情况下将姓名、地址和疾病状况等私人信息泄露给第三方。

本案例中的研究者贸然联系患者，已侵犯了患者的隐私权。在临床试验中必须采取一切措施保护研究受试者的隐私和他们的个人信息[4]，医务研究者不能因研究需要而侵权。故而应首先通过数据库拥有者、医院或患者主治医师发送介绍研究的邀请函，征求对研究感兴趣患者的同意，询问是否允许相关研究人员直接与其联系，或建议其直接与研究人员联系。此外，该案例中支付给第三方医师的介绍费或招募费欠妥当，研究者在方案设计中应对可行性进行评估，必要时应与相关的学科研究者共同合作开展研究，并付给合作研究者相应研究劳务费，而不应是商业行为的受试者介绍费，更不能从给予受试者的报酬或补偿中按比例提成。

有时开展临床试验，为了高效和尽快招募受试者，会采用一种所谓“集体招募”的方式来招募受试者，这种形式在知情告知上存在缺陷，如案例4。

案例4：一项针对女性宫颈癌项目的筛查研究，为了高效完成研究及招募受试者的任务，研究者及其团队与相关企业领导及医务室医务人员，村委会和乡镇卫生院院长及医务人员联系，每到一个检测点便将企业或乡村已婚妇女集中召集，进行集体告知并开展相应项目的检测和宫颈刮片。对高危或临界者、阳性患者进行跟踪或实施医学干预。

全企业或乡村妇女的集体招募形式，看似高效和快捷，但因集体招募和统一告知，在知情告知上会存在如下问题：不一定所有的人对告知的内容都能明白；也不一定都是完全自愿同意，因为招募对象的上级在场，怕上级有看法或受到不公平对待；也不排除有人是跟风参与研究，对相关内容并不明白等。故而，在每位招募个体参加研究前，还应对受试者进行核实评估对该项研究的重点内容是否充分理解，不明白的需要补充告知，同时明确告知受试者也可以选择不参与，不会受到领导或上级的不公平对待和歧视。在临床试验中不能为招募受试者的高效性而削弱对受试者知情同意权的实施与充分落实。

3　招募材料描述存在的伦理问题

招募材料的信息通常包括临床试验或研究项目的基本情况，招募对象的条件，项目的联系人和联系方式等基本信息。在招募材料中对项目说明与描述时，应避免混淆研究性质、夸大受益、低估风险等问题的出现。

案例5：CAR-T细胞的中文名字是嵌合抗原受体T细胞，能选择性地杀死B淋巴细胞来源的肿瘤细胞。该新治疗技术最先由美国宾夕法尼亚大学肿瘤中心报道，很快就引起了学术界的轰动。据报道这种治疗方法已治疗72例其他治疗方法失败的白血病及淋巴瘤患者，有近50%的患者达到疾病的完全缓解，副作用较小。由于该疗法的惊人效果，美国CNN和我国CCTV都进行了连续报道，美国《科学》杂志更是将该项技术评为2013年十大科学突破之一……治疗过程为受试者提供免费医疗，现在正在招募受试者。

这是一个存在误导信息的受试者招募广告，其未能明确说明项目的研究性质，使用“新治疗”用语，误导受试者将接受已被证明有效的新疗法。该广告措辞偏激，“近50%的患者达到疾病的完全缓解，副作用较小”等语句过分夸大受益，低估风险。同时，作为研究开展而必要的医疗干预与检测项目，理应由申办方承担费用，不应对受试者表述为“免费医疗”。

招募广告应首先明确说明项目的研究性质。招募材料中对于申请注册的药物、医疗器械、新技术的临床研究，应采用“试验药物”“试验治疗”或“试验性诊断方法”而不是“新药”“新治疗”或“新诊断方法”的用语，避免误导受试者将接受已被证明有效的新产品或新技术，从而不正当地影响受试者参加试验的决定。招募广告中对于研究干预的安全性或有效性不应作任何声明，任何明确声称或含蓄暗示试验药物(试验治疗)是安全的或有效的，优于其他治疗或疗效相当，都是一种误导[5]。所以，应将招募受试者材料纳入伦理审查范围，从而有效避免夸大受益，低估风险，避免不适当的承诺。

4　招募承诺对报酬与补偿方面存在的伦理问题

受试者在参加一项研究中发生的收入损失、路费及其他开支可得到补偿；他们还能得到免费医疗。受试者，尤其是那些不能从研究中直接受益的，也可因研究带来的不便和花费的时间而被付给报酬或得到其他补偿[2]。然而，给受试者现金或实物的报酬或补偿过大时会诱使他们放弃自己的更佳判断而甘冒过度的风险，这并非真正“自愿”参加研究。对于没有直接受益前景的研究，应特别注意避免过度的物质利诱。

案例6： 某临床试验关于参与研究的报酬承诺如下：“作为对您参与本次研究以及将要使用的您的个人健康数据贡献的报酬，ABC医疗公司将补偿与透析治疗有关的全部研究相关实验室检查费用。此外，ABC医疗公司还将补偿您在研究期间的部分就诊费和/或药费，共计2000元人民币。同时，根据试验方案，在您的前3次研究访视期间，ABC医疗公司将对每次研究访视支付/补偿500元人民币，并对此后的每次研究访视支付/补偿300元人民币。您到医院进行研究访视的10次交通费也将由ABC医疗公司补偿，共计3000元人民币，实验结束一次性发放，并需要您提供收据”。

该案例并非涉及重大风险的研究，受试者参加研究的报酬与补偿却不够合理，存在过度的金钱利诱倾向。“过度劝诱”容易对受试者产生不恰当影响，可能会使受试者失去对风险的适当判断能力，还可能会使受试者刻意隐瞒那些可能使他们丧失参加研究资格的信息。同时，该案例“实验结束一次性发放”交通费的支付方式会对受试者施加不恰当的影响，如中途退出试验可能会损失一笔收入而影响自主选择能力。给受试者的报酬应按实际完成研究的比例支付，而不以受试者完成研究为条件。按比例支付报酬或补偿的方式应同样适用于提前退出的受试者。建议在知情同意书中或其他提供给受试者的书面资料中阐明有关对受试者支付合理报酬的信息，包括支付的方式、金额和付款时间表，应详细注明按比例付款的方式。临床试验中应强调合理的报酬与补偿，避免过度诱导。

案例7：一项治疗某肿瘤的国际多中心Ⅲ期药物临床试验。试验方案设计及知情同意书中有关于向参与该临床研究的受试者提供适当交通补偿的条款，并在知情同意书告知此项内容。但是该项研究还规定在受试者参与研究半年后才发放相关交通补偿费，没有非预期访视的交通费补偿计划，造成受试者因参加该项临床试验而可能产生经济损失。

该案例涉及一项可能落空的补偿计划。在抗肿瘤药物的临床试验中，此类特殊受试者(患者)病情常常进展迅速，药物副反应大，有随时随访的需求，但因非方案计划内的访视，未给予交通补偿，导致受试者可能为缓解因研究药物带来的不良反应而自己承担一定交通费用；或因受试者病亡后，家属注销了受试者的电话，导致半年后的相关交通补偿计划落空。故而这项滞后的交通补偿条款未能切实地维护受试者利益，应该予以纠正，按试验可能需要的访视次数及时发放，以最大限度地维护受试者的利益。同时应强调的是受试者在参加临床研究中发生的收入损失及路费等开支应得到及时的补偿。

5　招募过程避免伦理问题的建议

5.1理解相关伦理规范要求，严格恪守

《人体生物医学研究国际伦理指南》(2002)、《赫尔辛基宣言》(2013)、ICHGCP等国际伦理规范及国内GCP及其他相关的涉及人的生物医学研究伦理规范中，均有关于招募受试者的具体规约与伦理条款。这些伦理规范强调：招募受试者时，招募对象的选择应遵循公平分配研究负担和利益的原则。不分群体和等级的所有受试者，其负担均不应超过其参加研究公平承担的负担。同时也应兼顾在医学研究中缺乏代表性的人群，使他们有机会参加研究[4]。对受试者的隐私和个人信息的机密必须采取措施给予充分保护。在寻求参与研究项目的知情同意时，要确保能够自主知情同意的个体作为受试者参加医学研究是自愿的，不强迫或不正当地影响受试者参加试验或研究。如果潜在受试者与医生(研究者)有依赖关系，或可能会被迫表示同意，必须由一个适当的有资格且完全独立于这种关系之外的人来寻求知情同意[4]。在临床试验或研究中合理补偿受试者的损失，避免受试者不是根据自己的更佳判断而同意参加研究。申办方、研究者及伦理委员会都应该充分理解相关伦理规范，在实践中做到触类旁通，举一反三，在形式多样的各类临床试验或研究中能够恪守伦理准则，履行义务。

5.2充分知情同意，保障受试者权益

知情同意是保障受试者权益的一项主要措施。但在临床试验招募受试者时，常常存在知情告知不到位、知情同意过程不合理的现象，从而影响受试者真实自愿地参与临床试验。在招募时为了保障受试者的权益，应注重知情同意的充分落实。为达到这个目的，应保持好研究者与受试者的双向交流沟通，充分告知后征询受试者的意见，并明确表达是否参与的意愿。同时研究者与受试者双方之间必须建立起相互尊重和信任的关系。让受试者充分知情既是对他们的一种尊重，也是一种信任；受试者同意参与试验，更是对研究团队的一种最大信任。在知情同意全过程中，重视交流、相互尊重，最大限度地倡导人性化，从而能产生更多的建议、忠告和引导，最大可能的保障好受试者的权益。

5.3发挥伦理委员会职能，强化伦理教育及审查

开展临床试验机构的伦理委员会通常具备两方面的职能：一是通过伦理培训，教育临床研究者，将保护受试者的伦理责任潜移默化地转化为研究者内在的一种自律行为。并帮助他们解决开展临床试验或研究时会遇到的实际伦理问题，给予可行的建议。二是要完善自身的建设，提高伦理审查的能力和对不良项目的甄别能力，根据伦理审查的要素，对临床试验或研究展开有效的监管，对研究者遵守伦理规范起到良性的他律作用。针对各类在临床试验或研究中可能产生的伦理问题，在招募受试者的环节上就严格把关，充分保障受试者的权益。

[1]汪秀琴，熊宁宁，刘沈林，等.临床试验的伦理审查：招募受试者[J].中国临床药理学与治疗学, 2004, 9(11):1313-1316.

[2]国际医学科学组织理事会，世界卫生组织．人体生物医学研究国际伦理指南[A].2002.

[3]邱仁宗.如何使医学科研符合伦理？——合乎伦理的研究基准[C].苏州：临床抉择中的伦理问题高级研讨班，2014-4-16.

[4]世界医学会.赫尔辛基宣言[A].2013.

[5]熊宁宁，刘海涛，李昱，等.涉及人的生物医学研究伦理审查指南[M].北京：科学出版社，2015：23.

〔编辑吉鹏程〕

CaseAnalysisofEthicalIssuesInvolvinginSubjectRecruitment

CHEN Min1,LI Hongying2

(1 School of Humanities,Fujian Medical University,Fuzhou 350108,China,E-mail: minchen@fjmu.edu.cn;2 Ethics Review Committee, the First Affiliated Hospital of Suzhou University, Suzhou 215006, China)

Amajortaskinclinicaltrialsandresearchesissubjectrecruitment,howeverthereprobablyexistethicalissuesintheprocessofrecruitment,suchastheselectionofsubjects,recruitmentmethods,documentdescription,rewardandcompensation.Thispaperistodiscusstherelevantethicalelementsthroughcasesanalysis.Itputforwardthatonlyobeyingethicalcodes,implementinginformedconsent,andplayingthefunctionofethicscommittee,therightsandinterestsofsubjectscanbeprotected.

ClinicalTrial;MedicalResearch;SubjectRecruitment;EthicalReview;CaseAnalysis

R-052

A

1001-8565(2016)04-0645-04

2016-05-20〕

2016-07-23〕

doi:10.12026/j.issn.1001-8565.2016.04.31

* 福建省教育厅A类社科重点项目“构建医学伦理再教育机制以促进医师职业精神提升”部分研究成果，项目编号：JAS150258