高迁移率族蛋白B1与胃癌的关系研究进展

2016-02-05胡宏波陈贤华

中国卫生标准管理 2016年10期

胡宏波陈贤华

高迁移率族蛋白B1与胃癌的关系研究进展

胡宏波陈贤华

【摘要】高迁移率族蛋白是一种高度保守的DNA结合蛋白，广泛存在于哺乳动物体内。在核内参与核小体的构建和稳定，调节基因的转录。在核外可介导炎症反应、促进细胞分化及肿瘤生长等。其释放途径主要为主动分泌和被动释放，通过与RAGE、TLR等受体结合，激活相应信号传导途径。近来研究发现，HMGB1与胃癌发生发展、转移、侵袭和靶向治疗密切相关，本文就此作一综述。

【关键词】胃肿瘤；高迁移率族蛋白

High-mobility group box 1（HMGB1），a highly conserved DNA-binding protein，plays an important role in maintaining nucleosome structures，transcription，inflammation，cell differentiation and tumor growth. It can also be released extracellularly and intracellularly. In addition，HMGB1 also participates in other physiological processes，such as cell proliferation，differentiation and apoptosis by binding with RAGE，TLR and other receptors. HMGB1 is recently discovered to closely relate to genesis，development，metastasis and targeted therapy of gastric carcinoma. This article reviewed and summarized the progress in relating research on screening of HMGB1 and gastric cancer.

【Key words】 Gastric cancer，High mobility group protein

高迁移率族蛋白B1（high mobility group box-1protein，HMGB1），是一类广泛分布于真核细胞中的非组蛋白核蛋白，是一种转录因子和促生长因子，也是一种重要的炎性细胞因子，并与细胞增殖、分化、迁移及神经生长等过程关系密切。胃癌是我国常见的消化道肿瘤，位于恶性肿瘤死因的第二位，其中进展期胃癌患者5年生存率低于20%［1］。研究［2］证实HMGB1与胃癌关系密切。本文就HMGB1的结构功能及在胃癌进展中的作用及分子机制作一综述。

1 HMGB1的结构

HMGB1分子量约25KDa，是一种广泛存在于真核细胞核内的DNA结合蛋白，属于高迁移率蛋白超家族。HMGB1基因位于染色体13q12带，含5个外显子和4个内含子，编码含215个氨基酸残基，包括三个区域：两个可与DNA非特异性结合的带正电荷结构域（A框和B框）及一个带负电荷的酸性末端。B框主要负责炎症反应，诱导巨噬细胞释放炎症因子；A框可以拮抗B框，具有一定抗炎活性；C框则用于调节HMGB1与DNA的亲和力。HMGB1的细胞因子活性区域主要定位于B框，B框的DNA结合区能复制出全长HMGB1的细胞因子活性，是引起炎性反应的高度保守功能结构域，而A框可抑制并拮抗HMGB1。

2 HMGB1的生物学功能

HMGB1广泛分布于淋巴、心、肝、肺等组织，在肝和脑组织中HMGB1主要存在于胞浆，而其他大多数组织中存在于细胞核内。存在于细胞核内和细胞外的HMGB1发挥不同的功能及生物学效应。细胞核内的HMGB1为重要的结构蛋白，具有稳定细胞核、协助基因转录及调节甾体受体活性的作用。而对于分泌到细胞外的HMGB1，目前的研究表明其可能与肿瘤的发生、细胞增生分化和神经轴突生长密切相关。

HMGB1在生理状态下主要参与DNA的重组和复制及基因转录调控等［3-4］。正常细胞或肿瘤细胞受细胞外部一些刺激因素（如缺氧、TNF-α）作用或细胞损伤坏死时可以释放HMGB1至细胞外，细胞外HMGB1可通过与胞膜晚期RAGE、TLR2、TLR4等结合而激发胞内信号转导，表现多种与核内HMGB1不同的生物学功能。

3 HMGB1受体

HMGB1的受体较多，其中晚期糖基化终末产物受体（RAGE）与Toll样受体（TLR）是HMGB1的主要受体。RAGE是免疫球蛋白超家族中的一种跨膜蛋白，HMGB1与RAGE结合后可以激活丝裂原活化蛋白激酶，诱导基质金属蛋白释放，促进肿瘤生长和转移；还可以影响G蛋白信号通路，调节细胞的生长分化及促进肿瘤的侵袭［5］。TLR受体是Ⅰ型跨膜蛋白，人类TLR家族成员与HMGB1相互作用的主要有TLR2、TLR4和TLR9。HMGB1与TLR结合后，主要通过髓样分化因子（MyD88）依赖信号通路转导，激活NF-κB活性，引起TNF-α、IL-1等促炎细胞因子表达上调并释放［6］。

4 HMGB1与胃癌

4.1 HMGB1与胃癌早期诊断

由于HMGB1可以从死亡的胃癌细胞释放到血清中，血清HMGB1被认为是有临床意义的胃癌诊断标志物［7］。Kuniyasu［8］等认为血清中HMGB1的表达水平与胃癌形成过程密切相关，在胃癌演进过程中HMGB1含量持续上升。Chung等用酶联免疫实验检测了健康对照者、腺瘤及肠化生、早期胃癌、中晚期胃癌没有远处转移、有转移的四类患者血清中HMGB1水平，结果显示在上述研究对象中HMGB1水平依次递增，HMGB1在胃癌早期及癌前病变诊断方面的特异性和敏感性高于癌胚抗原。上述研究表明血清HMGB1可作为胃癌的早期诊断的标志物。

4.2 HMGB1与胃癌转移

通过体内和体外实验抑制HMGB1，结果显示胃癌细胞生长和侵袭均受抑制，表明HMGB1参与了胃癌细胞的浸润及淋巴节转移，证实HMGB1表达水平增高是胃癌淋巴结转移的重要危险因素之一。上皮细胞间质转型（EMT）与肿瘤细胞的侵袭和转移关系密切。Chung等发现，胃癌细胞外HMGB1的过表达能够增强EMT的活性，HMGB1通过连接晚期糖基化终末产物受体加强胃癌细胞侵袭和迁移能力，在胃癌细胞的体内外实验中HMGB1诱导IL-8的过表达可以促进HMGB1诱导EMT的过表达，抑制HMGB1表达可以导致IL-8表达减少从而达到抑制胃癌细胞生长，表明以HMGB1通过IL-8介导调节EMT表达可能是胃癌微转移的潜在机制。

4.3 HMGB1与胃癌靶向治疗

随着对HMGB1在胃癌生发展中作用的深入研究，HMGB1作为胃癌治疗的新靶点也受到了国内外众多研究者的重视，Zhan等采用siRNA技术抑制人胃癌细胞株HMGB1表达可以抑制Mcl-1的转录水平，而Mcl-1蛋白水平的降低能增强胃癌细胞株对长春新碱的抗凋亡作用。李增军［7］等使用HMGB1-siRNA抑制胃癌细胞株HCCLM3的HMGB1表达后，进而降低NF-κB和MMP-9的表达水平，细胞增殖受到抑制，细胞迁移和浸润能力降低。HMGB1基因沉默可减少多柔比星（DOX）诱导的胃癌细胞自噬，促进胃癌细胞发生凋亡，上调激活型caspase-3的表达水平。