脑积水分流器产品技术审评关注点

鞠珊 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心 （北京 100044）

脑积水分流器产品技术审评关注点

鞠珊 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心 （北京 100044）

脑积水分流器产品是脑积水患者长期甚至终身使用的医疗器械，且该产品种类较多，设计各有特点。本文对脑积水分流器产品的注册申报资料中的要点进行了概述，为产品的研发、生产及上市前注册提供技术参考。

脑积水分流器 脑积水 注册申报 审评

脑积水是神经外科常见病之一，由于先天畸形、肿瘤、创伤、神经系统感染等原因，造成脑脊液的产生与吸收之间失去平衡而导致脑室系统和（或）蛛网膜下腔积聚大量的脑脊液[1]。脑积水临床通常表现为脑室增大，并伴随颅内压的增高。临床治疗脑积水以外科手术为首选，其中分流术为临床常用的手术治疗方式[2,3]，分流术所需要使用的主要医疗器械为脑积水分流器。

至今，已有各类脑积水分流器产品应用于临床，但术后的感染、堵管、分流不足或分流过度等问题仍是治疗效果欠佳的主要因素[1,4,5]，这些不良反应可能与产品的设计、材料、性能等有直接或间接的关系，加之脑积水分流器属于长期甚至永久植入人体的高风险医疗器械，需要对其上市前安全性及有效性进行系统的评价。

1.产品概述

脑积水分流器是一种包含单向压力激活装置或流量控制装置，或两者组合的管路系统，预期通过外科手术植入脑积水患者体内，旨在将脑脊液从中枢神经系统（CNS）的液腔（脑室或含有脑脊液的其他部位）引向身体另一部分的内部输送部位，以降低颅内或脊髓内压力，或减少脑脊液量的医疗器械[6]。产品主要由三部分组成：近端导管、远端导管及阀，近端导管是连入含有脑脊液液腔一端的导管，远端导管是指连接将脑脊液输送入身体其他部位的导管。导管可被植入的部位不同，如近端导管可被植入脑室、腰池部位蛛网膜下腔等，远端导管可被植入腹腔、心房等部位。

最初的产品为不可调压分流器，是指产品根据单一的开启压力而开启阀门分流脑脊液。但由于产品阀门压力选择不当，会引发分流过度或者分流不足等并发症，最终导致手术失败[7]；或者患者的病情发生变化，单一的开启压力常常不能满足患者的长期需求。上述的情况都可能最终导致患者因为导管开启压力与病情的不适合而进行二次手术更换分流器，增加了患者的风险和痛苦，于是带有体外可调压功能的产品随之在临床推广使用。

可调压式分流器的阀中带有可调节阀门开启压力的装置，通常分为低压、中压、高压等不同等级。在产品植入人体后，能够根据手术后影像学及患者病情变化，通过体外非损伤性磁性装置调节设定开启压力，从而避免因为分流过度或分流不足等并发症而再次手术，降低并发症的发生几率[7,8,9]。可调压式分流器仍不能解决患者在体位突然发生改变时造成的瞬间分流过度的问题，因此生产企业开发出带有防虹吸装置（ASD）的产品。

临床上一般是取仰卧位进行检查，在实验室证明分流中直立位时脑室内压低于大气压，这可能导致过度分流，其虹吸力可造成分流管周围脑室塌陷，引起“裂隙状脑室综合征”（SVS）。其后果是分流系统不可逆的阻塞而致颅内压急剧升高。ASD安装在颅底水平线处，当脑室端出现负压时可自动关闭管道，阻断脑脊液的分流通道。使用高压抗虹吸装置以后，过度分流的可能性减少，颅内压的快速变化减少，抑制了SVS病程的进展，并减少了周期性的症状发作[10]。

随着产品的不断发展和市场需求的不断提高，含有药物浸渍、亲水性涂层导管的脑积水分流器也进入中国市场。实验室表明经过抗生素药物浸渍处理的导管可减少细菌在导管上的定殖。虽有报道称使用经抗生素药物浸渍的导管有减少患者术后感染的趋势[11]，但此类导管是否能够真正预防和降低术后感染还需进一步的验证，并且，使用药物浸渍导管给患者带来的风险-受益比也需要进一步的论证。

2.技术审评的关注点

脑积水分流器是永久性植入人体的医疗器械，属于三类高风险产品，临床适用人群非常广泛，从新生儿到老年患者均可使用此产品，因此对产品的材料选择、工艺精度、结构设计等都有很高的要求，应实行严格的市场准入制度。产品在进入临床使用前必须对其安全性、有效性进行充分验证，主要涉及以下几个方面：

2.1 原材料

产品原材料的选择会直接影响到产品的工艺过程和成品的性能，同时也会显著影响产品的生物相容性。目前脑积水分流器产品的导管材料主要为硅橡胶，阀体的材料主要为不锈钢和硅胶，也有其他高分子材料应用于此产品中。除此之外，产品的涂层、所浸渍的药物都应作为产品的原材料进行评价。产品的原材料可采用化学通用名、型号或牌号、CAS号等方式进行描述，原材料应符合一定的质量标准。通常建议生产企业选择临床上有应用史的材料，但对于首次应用于脑积水分流器产品的材料，应提供该材料适合用于人体预期使用部位、预期使用方式的相关研究资料。

对于阀中控制阀门开启或流量限定组件所采用的关键原材料（如换挡拨片、弹簧等，多为不锈钢材料）应进行耐疲劳试验，试验方法应模拟临床实际使用情况。

2.2 性能研究

产品的性能指标应根据产品自身的特点来制定，生产企业所宣称的可客观判定产品功能性、安全性及与质量控制相关的指标，都应有对应的性能要求。一般包括：

（1）物理性能：如外观、尺寸、不透射线、抗泄漏性、分流器在体内识别、压力-流量特性、抗过压性能、动态断裂强度、破坏压力、回流性能、长期稳定性、调节阀的调压稳定性等。若产品带有可穿刺的储液囊，还包括穿刺限位、穿刺泄漏等内容。

（2）化学性能：如干燥失重、微量元素、蒸发残渣、酸碱度、过氧化物、还原物质、紫外吸收、重金属、环氧乙烷残留量等。

（3）生物性能：如无菌、无热原，细菌内毒素。

（4）生物相容性：一次性使用脑积水分流器应根据与人体的接触部位、接触方式及接触时间，依据GB/T 16886.1进行生物相容性评价。该产品接触类型为与组织（分流入心血管系统则为组织和血液）持久接触（＞30天）的植入器械。若有其他接触方式的产品，应详细描述产品所用的材料及与人体接触的性质。

（5）产品若带有涂层或药物，还应该特别注意以下几点：①带有涂层的产品，应阐明涂层物质的基本信息，如化学组成、配方、涂布工艺及辅料等。明确涂层的添加目的和研发背景，包括涂层物质的选用理由或依据，添加涂层的临床意义等内容。对涂层的预期使用性能、对产品的影响、临床上可能带来的风险进行分析，并对上述问题进行研究并逐一验证。根据涂层种类不同其相关性能指标要求可能包括化学成分、比例、定性、定量、使用性能、脱落率和其他安全性指标。②含有药物的产品，应确认其含有的药物在产品生产国或我国已取得合法有效的上市证明文件，明确药物的名称、剂量、剂型，阐明与药物的说明书相比，药物的临床适用范围、使用剂量、给药途径以及贮存条件是否发生改变，若发生改变，应评价该给药方式用于人体的安全性和有效性，尤其是对靶器官的影响。同时，还应考虑药物与高分子材料结合后是否对任何一方产生性质改变或其他影响，应有相应的检验或论证资料。药物相关的性能指标要求，应包括药物的通用名称、性状、含量、释放曲线及其他安全性指标。③灭菌方法与涂层或药物的相适应性。④产品贮存与运输方法与涂层或药物的相适应性。

（6）对于采用新材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品，应根据产品特点制定相应的物理、化学、生物性能要求，设计验证该项特殊性能的试验方法，指标的制定依据、试验方法的来源及方法学验证资料应在产品性能研究资料中阐明。

2.3 生产工艺

产品的生产工艺在很大程度上影响了产品的性能与质量，即使使用同样的原材料、同样的设计，但由于工艺的不同就可能制造出质量和性能差别甚远的产品。

产品应具有完整的产品设计过程以及稳定的生产工艺过程。生产企业应详细阐述产品生产工艺过程、质量控制标准及控制措施，说明特殊工艺过程及关键工艺过程对产品物理、化学、机械、生物性能的可能影响。

需要特别注意的是，可调压的产品的阀组件，应从临床应用角度说明对该组件的精度要求。对含有涂层、药物的产品，应详细说明涂层和药物的制备、工艺和原理。

2.4 临床试验

脑积水分流器产品目前尚未列入免于进行临床试验的目录中，因此需要通过递交临床评价资料来评价产品临床使用的情况。临床试验是进行产品临床评价的方法之一，医疗器械临床试验，是指在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或者验证的过程。

医疗器械的临床试验应严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行，从脑积水分流器产品的特点分析，应注意以下几点：

（1）有效性评价指标。目前临床上没有统一的分流术后临床效果的评价指标，国内外多采用患者症状的改善，如患者运动能力改善、脑室缩小、抗生素使用情况、头痛减轻、头围缩小等指标来评价术后效果。分流术虽是一种简单手术，但患者的术后改善情况与患者自身病情、感知能力、医生手术水平、术后护理等各方面紧密相关，这与评价产品本身的性质有一定的区别，并且其中一些指标可能因受医务人员和患者的主观影响，难以有统一的评价尺度。因此在设计临床试验方案时，建议首先选用客观的、能够用数值等衡量的、能够体现产品本身特性的指标作为评价指标。

（2）安全性评价指标。安全性指标主要关注的是产品使用后的不良反应，包括并发症。临床试验中所有的不良反应和并发症都应该进行详细的记录，包括反应情况、严重程度、处理措施、处理后患者情况等。应特别关注术后并发症发病高峰时期，并在高峰时期制定观察时间点。另外脑积水分流器是长期植入人体的产品，因此建议尽量延长患者随访期限，能够尽可能多地发现产品在使用多年后是否对人体造成远期影响。所有记录的数据最终都需要进行与产品的相关性的分析，以评价这些不良反应和并发症是否由产品所导致。

（3）建议试验中设置对照组，采用已在我国上市的同类产品或近似产品进行随机对照试验，应收集人口统计学和基线特征信息，采用统一的入选标准、排除标准和随访时间，以减少受试者因个体差异所产生对试验结果影响的因素。

（4）对于不同的腔室连接形式的分流器，如适用于脑室-腹腔分流术和腰-腹腔分流术的产品，其评价指标或评价方法可能由于产品植入部位的不同而改变，因此建议不同连接形式的分流器分别进行临床评价。

（5）由于临床需求的不断增加，生产企业开发出的带有涂层或抗生素类药物的产品虽已在境内外使用，对于含有药物的脑积水分流器导管，目前对其临床风险尚未明确，特别是对抗生素浸渍的导管，还缺乏颅内给药途径、在中国人群中对易感菌群的作用效果、对耐药菌产生的促进作用等方面的循证医学证据，对此类产品应谨慎开展临床试验。

2.5 说明书

医疗器械的说明书应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》。说明书中所描述的临床适用范围应经过临床验证，禁忌证、适用人群、不良反应、操作过程、注意事项等应与临床评价的过程及最终结论保持一致。产品的描述、性能指标、灭菌方式、货架有效期应与产品的研究资料中所描述及验证的内容一致。此外，还应根据产品特征标明以下适用的内容：

（1）应列明所有相关的禁忌证。

（2）所有相关的警示信息，至少包括：①适宜的植入部位及放置位置/角度，阀应放置于易于感知的部位；②已知的潜在并发症列表；③与环境的兼容性（如暴露于磁场、微波、高电压等环境的影响）；④与患者携带的其他器械的兼容性（如携带起搏器的患者，产品是否与起搏器有相互影响）；⑤频繁的抽吸操作可能导致过度分流；⑥患者体位的变化可能导致的影响；⑦储液囊的穿刺次数限定及所使用穿刺针的规格；⑧当产品组成或组分为已知或疑似致敏原时，应警告过敏者；⑨所有列入警示信息内容，须得到相应研究资料支持。

（3）操作信息，可能包括：①推荐的产品及患者的术前准备，包括产品植入前的性能测试和植入前调压操作内容；②植入说明，包括推荐的手术方法和与产品特点相关的操作内容；③推荐的植入后的调压操作及调压读数方法；④推荐的通过X光检查植入后产品情况的方法；⑤推荐的故障处理及措施。

3.总结及思考

脑积水分流器产品是患者长期甚至终身使用的植入性医疗器械，并且在新生儿、婴幼儿及儿童中广泛应用。产品可能引发的不良事件轻则加重患者的痛苦和医疗负担，重则危及患者生命。因此，对此类产品的安全及有效性必须严格把控，根据产品的特征有区别、有侧重地增加技术审评的重点，全面地评价产品临床使用的风险和受益，将安全、有效的产品送入市场。

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[15～21] 略。

Key Points of Technical Review of Hydrocephalus Shunt

JU Shan Center for Medical Devices Evaluation, CFDA (Beijing 100044)

hydrocephalus shunt is a long-term use or life-long use medical device for patients with hydrocephalus. This kind of device has quite a few types which are designed with different characteristics. This paper summarizes the key points of technical documents and provides the reference for the development, manufacture and premarket registration of hydrocephalus shunt.

hydrocephalus shunt, hydrocephalus, registration, technical review

1006-6586(2016)11-0023-04

TH789

A

2016-10-11