Wnt/β-catenin通路在动脉粥样硬化发生发展中的作用*



Wnt/β-catenin通路在动脉粥样硬化发生发展中的作用*

马守原1，姚树桐2，朱平1△，秦树存2△

(1中国人民解放军总医院南楼心血管内科，北京 100853；2泰山医学院动脉粥样硬化研究所，山东省高校动脉粥样硬化重点实验室，山东 泰安 271000)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)作为心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的主要病理基础，严重危害人们的健康[1]。AS是多因素、多发病环节参与的慢性炎症性疾病，内皮损伤和功能减退是其发生的启动环节[2]，炎症细胞浸润和炎症介质释放、氧化应激反应、血管平滑肌细胞增殖以及泡沫细胞形成和死亡是AS发生发展的关键机制[3]。Wnt通路是机体发育过程中高度保守的信号途径，在细胞增殖、分化 、极性、存活、黏附和运动等生理过程中发挥重要作用[4]。Wnt/β-catenin通路是经典的Wnt 通路，该通路的失调参与众多疾病发生、发展，如营养性疾病、炎症性疾病、纤维化疾病、内分泌功能紊乱和骨代谢疾病等，尤其是该通路的过度激活与乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌等多种癌症的发生、发展相关[5-6]。随着研究不断深入，Wnt/β-catenin信号通路与CVD如AS的关系成为研究热点。本文从AS发生、发展的机制方面综述Wnt/β-catenin信号通路在AS进展中的作用。

1Wnt/β-catenin信号通路简介

Wnt蛋白属于分泌型生长因子，其介导的Wnt通路在胚胎发育过程中调控细胞增殖和细胞极性，影响细胞命运，是机体发育过程中高度保守的信号途径。Wnt信号通路主要有以下分支：(1)经典Wnt信号通路，又称为Wnt/β-catenin通路；(2)平行细胞(planer细胞)极性途径；(3)Wnt/Ca2+通路；(4)调节纺锤体定向和不对称细胞分裂的通路。

目前研究最为深入的是Wnt/β-catenin信号通路，该通路主要由Wnt配体与7次跨膜受体卷曲蛋白(frizzled，FZD)结合，在辅助受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(low-density lipoprotein-related protein，LRP5/6)协同作用下，调控β-catenin信号级联反应[7]。没有Wnt信号时，胞质内的β-catenin大部分与胞膜上的钙黏蛋白(E-cadherin)结合，少部分与腺瘤性结肠息肉病基因蛋白(adenomatous polyposis coli，APC)、轴蛋白(axin)、糖原合酶激酶-3β (glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)、酪蛋白激酶-1(casein kinase 1，CK1)形成巨大复合物，成为“降解复合体”。GSK-3β和CK1使β-catenin磷酸化，磷酸化的β-catenin与泛素连接酶β-转导重复相容蛋白结合，最终被E3泛素连接酶降解，因而胞质内游离β-catenin水平极低。当Wnt配体与FZD、LRP5/6结合后，胞质中的散乱蛋白(dishevelled，DVL)被磷酸化激活，防止GSK-3β和CK1磷酸化β-catenin，使其不能被降解，大量游离的β-catenin在胞质中积聚，进而进入细胞核，与转录因子T细胞特异性转录因子(T cell-specific transcription factor ，TCF)/淋巴增强结合因子(lymphoid enhancer-binding factor，LEF)相互作用，调控下游基因表达[8]。

2Wnt/β-catenin信号通路与动脉粥样硬化

AS发生、发展的第一步是血管内皮暴露在致病因素如高血糖、高血压、修饰脂蛋白等条件下，造成内皮细胞损伤和功能障碍。功能紊乱后的内皮通透性增大，氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)等修饰脂蛋白大量渗透，诱导单核/巨噬细胞浸润，增强炎症反应，成为氧化修饰和酶促反应的靶点。巨噬细胞无限制地摄取ox-LDL，成为泡沫细胞，释放生长因子和细胞因子，刺激平滑肌细胞从中膜迁移至内膜，产生细胞外基质成分从而促进纤维帽形成。满载被修饰脂质的巨噬细胞在AS发展早期被M2型巨噬细胞吞噬，大量吞噬凋亡细胞的巨噬细胞诱导内质网应激，导致胞葬作用减弱，巨噬细胞死亡，促炎、促血栓因子如组织因子、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)等释放，进而导致易损斑块的形成和破裂。总之，AS的发生、发展涉及内皮损伤和功能紊乱、炎症反应、氧化应激、细胞增殖以及血管重塑等方面。

近年来研究提示，Wnt/β-catenin信号通路参与AS的发生、发展。Gelfand等[9]的研究表明小鼠主动脉内皮中β-catenin/TCF信号通路被激活：在AS发展过程中，ApoE-/-小鼠主动脉内皮AS易损区域胞质内β-catenin水平升高，AS保护区域的β-catenin被阻挡在细胞核外，而在晚期斑块中，核内β-catenin水平也升高，AS易损环境促进β-catenin/TCF通路的激活。此外，Wnt/β-catenin信号通路激活的相关分子在人类AS病变中的高表达也得以证实。Bedel等[10]分析人类颈动脉AS斑块后发现，Wnt/β-catenin信号通路的关键因子β-catenin在破裂斑块中的水平高于稳定斑块，认为该通路在AS斑块发展过程中发挥重要作用；同样在颈动脉AS斑块中，Wnt/β-catenin信号通路下游靶基因产物Dickkopf相关蛋白1(DKK1)的表达是增高的[11]，且有文献提出，DKK1是冠状动脉AS的新型生物标记物[12]。因此本文从前述内皮损伤和功能障碍等5个方面综述Wnt/β-catenin信号通路在AS发生、发展中的作用。

2.1内皮损伤和功能障碍血管内皮损伤和功能障碍是AS发生的始动环节，并可上调黏附分子表达，释放大量细胞因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、 干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)等，诱导单核/巨噬细胞浸润，促进炎症反应，增强血小板活化聚集。

内皮细胞可表达大量Wnt配体、受体和调控分子[13]，表明Wnt/β-catenin通路调节内皮细胞的生命活动，并参与内皮功能障碍及其介导的炎症反应[2]。Wnt/β-catenin通路激活剂氯化锂预处理内皮细胞后，该通路活化，单核细胞对血管内皮的黏附性增强，而内皮细胞黏附分子表达并无变化[14]，这可能与β-catenin在主动脉内皮动脉粥样硬化易损区域的核内定位相关，也表明Wnt/β-catenin通路促进内皮功能障碍，进而导致斑块形成[9]。此外有研究发现，缺氧和高糖能上调视网膜内皮细胞β-catenin的表达，并使β-catenin转入核内,是糖尿病Wnt/β-catenin通路激活的诱因；该通路抑制剂DKK1预处理后，视网膜炎症减轻，也阻断了高糖诱导的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的生成[15]。

2.2炎症反应炎症机制贯穿于AS所有发展阶段，从内皮功能障碍、脂纹形成，到斑块的不稳定性和由于易损斑块破裂导致的急性冠脉事件，炎症均发挥关键作用。

Wnt/β-catenin通路与胚胎发育和机体生长密切相关，可调控大约400多种参与细胞生长、分化、凋亡和免疫的基因[16]。研究表明，Wnt/β-catenin通路与炎症反应密切相关，主要体现在一系列重要的炎症因子上。TNF-α、IFN-γ和一氧化氮(nitric oxide，NO)等促炎因子可增加Wnt/β-catenin通路活化[17]，白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和TNF-α可维持和增强 Wnt/β-catenin通路信号转导；经Wnt1(Wnt/β-catenin信号通路的激活剂之一)处理3T3-L1前成脂肪细胞后发现，Wnt/β-catenin通路具有促炎作用[18]；Wnt3a可激活Wnt/β-catenin通路，进而导致促炎细胞因子IL-6、IL-12和IFN-γ的表达释放[19]，也明显上调血管内皮生长因子(vessel endothelial growth factor，VEGF)、TNF-α和核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的水平[20]，表明Wnt/β-catenin通路通过上调众多促炎因子的表达，在炎症反应中发挥重要作用。

2.3氧化应激越来越多的证据表明，氧化应激可氧化修饰脂蛋白、损伤血管内皮，参与单核/巨噬细胞、T细胞以及血小板的活化，诱导血管炎症反应，刺激血管平滑肌细胞增殖，在AS发展过程中发挥核心作用[21-22]。

β-catenin是Wnt/β-catenin通路的关键分子，进入细胞核与转录因子TCF/LEF结合后调控下游靶基因的表达和下游生理活动，氧化应激就是其中之一[23]。AS后期，粥样斑块和纤维帽形成，血管平滑肌细胞的高比例凋亡能增加斑块破裂，而这种凋亡易受β-catenin 激活的氧化应激的影响[24]。Wnt/β-catenin通路的激活能诱导视网膜炎症和氧化应激，在老年性黄斑变性和糖尿病视网膜病变中起到致病作用[20]。Wnt/β-catenin通路的靶基因DKK1的高表达能增加氧化应激产生的ROS水平[25]。癌细胞中的ROS水平直接影响β-catenin的转录活性，氧化应激刺激β-catenin与叉头框O转录因子结合，诱导细胞周期停止，影响细胞存活。事实上，在多种类型的细胞中，氧化应激能在通路上游DVL水平激活Wnt/β-catenin信号途径，从而改变癌细胞的转录[25]。有研究报道，糖尿病中的氧化应激是Wnt/β-catenin信号通路激活的直接原因。此外，经H2O2诱导的氧化应激可激活Wnt/β-catenin通路中的重要分子DVL，导致β-catenin/TCF活化，调控靶基因的表达[26]；同时，氧化应激能增强Wnt/β-catenin通路，促进血管钙化，而抑制通路则可阻断ROS的产生[27]。

2.4细胞增殖AS斑块以内皮细胞、平滑肌细胞、单核/巨噬细胞等炎症细胞克隆增殖和损伤为特征。内皮细胞活化及其介导的炎症反应在AS发生、发展过程中发挥重要作用。血管成形术或支架植入术后冠脉再狭窄的研究证实了血管壁内膜肌细胞的克隆增殖能力。血管内膜中的平滑肌细胞增殖能力强，可合成细胞外基质或细胞因子等，从而促进AS发生。内膜中巨噬细胞的增殖明显促进AS早期斑块形成[28]，巨噬细胞摄取脂质转化为泡沫细胞，是粥样斑块中细胞成分的主要部分，其分泌的细胞因子能改变局部环境，影响斑块的稳定[29]。

Wnt/β-catenin通路调控细胞增殖、分化 、存活、黏附和运动等生命过程。Masckauchán等[30]的实验表明，人内皮细胞中可表达Wnt/β-catenin通路活化的关键蛋白Wnt受体和转录效应器，包括frizzled-4、-5、-6和 β-catenin相关转录因子TCF-1、LEF-1等，Wnt-1和β-catenin能促进内皮细胞增殖。单核细胞黏附内皮是AS发展的早期阶段，Wnt/β-catenin通路的激活能加强单核细胞的这一活动[31]。Wnt/β-catenin通路参与调节血管平滑肌细胞增殖和迁移，影响内膜增厚，其下游的转录结合分子β-catenin/ TCF能抑制血管平滑肌细胞凋亡，促进细胞扩增，在血管重塑中发挥重要作用[31]；此外，微量元素镁能通过抑制Wnt/β-catenin通路逆转平滑肌细胞的钙化[32]。该通路也参与调控炎症细胞浸润和泡沫细胞的形成、病理性血管新生及血管钙化[33]，在斑块形成和稳定过程中起到关键作用[10]。此外，Wnt配体的辅助受体LRP5是Wnt/β-catenin通路的重要分子，可在炎症性巨噬细胞中表达，并且能够促进脂质摄取、泡沫细胞形成和迁移，低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)的累聚可上调LRP5的表达[34]。

2.5血管新生血管新生及其在AS斑块破裂中的作用是AS一个特征性的研究领域。斑块破裂或出血是AS引起严重急性心血管事件或其它并发症的重要原因，斑块稳定性与病变内新生血管密度密切相关[35-36]。VEGF是促血管新生的重要因子，其表达水平与颈动脉斑块的不稳定呈明显正相关[37]。从AS病理分型Ⅰ～Ⅵ型，AS的严重程度增加，病变内膜新生血管的发生率也从31%增至100%，部分新生血管结构不稳定，缺乏完整的基底膜和血管周细胞，因此导致了斑块的不稳定性[38]。重组人血管内皮抑素可有效抑制高脂饲喂的球囊损伤家兔AS斑块内新生微血管的形成，减少AS斑块的面积，延缓AS 进展[39]。还有研究发现，中、重度炎症的斑块中的新生血管数量显著增多，破裂斑块内的新血管形成程度最高，表明新生血管与斑块内炎症密切相关。

血管新生的早期包括内皮分化等病理生理活动，Wnt是分泌型信号蛋白，能控制多种细胞生命活动如细胞分化、细胞增殖等。血管系统中能够检测到Wnt/β-catenin通路的活性，功能性研究表明该通路是血管新生所必须的[40]，阻断Wnt/β-catenin通路将抑制血管新生[15]。眼科方面的研究提示：Wnt/β-catenin通路能够促进视网膜血管化，新的血管化过程伴随β-catenin在核内信号的增强[41]。Wnt的靶基因可编码促血管新生因子VEGF，调控内皮细胞和血管新生过程，进一步验证了该通路在血管系统中的作用。除靶基因外，Wnt/β-catenin通路的上游分子Wnt1也与血管新生密切相关。Wnt1 可在发展中的内皮细胞里表达，是一种新型的促血管新生蛋白，应用于缺血组织能增加血流，促进血管新生[42]。

3总结与展望

Wnt/β-catenin通路在胚胎发育过程中调控细胞增殖和细胞极性，决定细胞命运，是机体发育过程中高度保守的信号途径。除Wnt/β-catenin通路异常活化与癌症之间关系的研究较深入外，越来越多的研究聚焦于CVD。本文从与AS发生、发展最为密切的内皮损伤和功能障碍、炎症反应、氧化应激、细胞增殖和血管新生等角度综述了Wnt/β-catenin通路在其中的作用。虽然有关Wnt/β-catenin通路和AS之间关系的研究已经取得一定进展，但是该通路参与调控AS的具体机制并不透彻，是否参与AS的关键因子ox-LDL所导致内皮损伤过程并不清楚，是否可作为一个新的治疗靶点用于AS的防治需要进一步阐明。因此，在把握Wnt/β-catenin通路的基础上，从多角度、多途径、多水平研究Wnt/β-catenin通路在AS发生发展中的作用很有必要。随着研究的不断深入， Wnt/β-catenin通路调控AS的关系网络将更加清晰，也将为AS的防治提供新思路。

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(责任编辑：林白霜， 余小慧)

Role of Wnt/β-catenin signaling pathway in atherosclerosis

MA Shou-yuan1, YAO Shu-tong2, ZHU Ping1, QIN Shu-cun2

(1DepartmentofCardiovascularMedicineinSouthBuilding,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100853,China;2InstituteofAtherosclerosis,KeyLaboratoryofAtherosclerosisinUniversitiesofShandong,TaishanMedicalUniversity,Taian271000,China.E-mail:zhuping301@139.com; 13583815481@163.com)

[ABSTRACT]Atherosclerosis is a multifactorial process associated with endothelial cell injury and dysfunction, inflammation, oxidative stress, cell proliferation, angiogenesis and so on, all of which play a crucial role in atherosclerosis. Wnt/β-catenin signaling pathway is highly conservative in the development of body, abnormal activation of which is related to types of diseases including cancer. Accumulating studies have shown that Wnt/β-catenin signaling pathway is involved in inflammation, oxidative stress and so on. This article would make a review about the role of Wnt/β-catenin signaling pathway in atherosclerosis based on the pathogenic mechanisms underlying atherosclerosis as mentioned above.

[关键词]Wnt/β-catenin信号通路； 动脉粥样硬化

[KEY WORDS]Wnt/β-catenin signaling pathway; Atherosclerosis

doi:10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.03.030

[中图分类号]R363

[文献标志码]A

通讯作者△朱平 Tel: 010-66876221； E-mail: zhuping301@139.com；秦树存 Tel: 0538-6237252； E-mail: 13583815481@163.com

*[基金项目]国家自然科学基金资助项目(No. 81370381; No. 91539114; No. 81570410)；山东省泰山学者岗专项基金资助项目(No. 200811)

[收稿日期]2015- 10- 08[修回日期] 2015- 11- 27

[文章编号]1000- 4718(2016)03- 0564- 05

杂志网址： http://www.cjpp.net