DHA在阿尔茨海默病中的作用机制

白丽萍 白 洁

(昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500)

DHA在阿尔茨海默病中的作用机制

白丽萍 白 洁

(昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500)

阿尔茨海默病；二十二碳六烯酸；APP；β-淀粉样蛋白；炎症

阿尔茨海默病(AD)，又称老年痴呆，是一种以记忆和认知损害为特点的进行性发展神经退行性疾病，并有各种神经精神症状和行为障碍〔1〕。目前没有有效的治疗方法。DHA属于ω-3不饱和脂肪酸，是长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)中重要的成员。脑组织中DHA可以改善脑的认知功能，在一定程度上缓解AD，本文对DHA对AD的作用机制进行综述。

1 AD

AD起病隐袭，发病后10～20年因并发症而死亡〔2〕。AD具体发病机制还不十分清楚，具体临床诊断生物标记物不清〔3〕，目前还没有效的治疗方法〔4，5〕。

1.1 流行病学 痴呆发病中AD占约50%～75%，全世界有3 500万患者。到2050年AD的发病将达到每年100万患者。我国AD患者人数已超过500万，占全世界所有患病人数的1/4，预计到2040年将达2250万〔6〕。AD发病率与年龄有关，每5～10年翻倍，在不同年龄阶段分别为1%(65～69岁)，3%(70～74岁)，6%(75～79岁)，12%(80～84岁)和25%(≥85岁)。

1.2 病理生理 神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的散失所致，随着时间的推移而恶化，导致神经功能障碍。AD的发病因素与炎症、头部创伤、血管改变、营养和饮食因素、心脑血管疾病、环境、年龄和心理学因素等。发病机制有基因突变、胆碱能学说、β-淀粉样蛋白(Aβ)理论、Tau蛋白假说等。常见突变基因：早发家族性基因有早老蛋白(PS)1、PS2、淀粉样前体蛋白(APP)；晚发家族性、散发性基因有载脂蛋白(Apo)E〔7〕，基因突变引一般少于5%。

AD的发病脑区主要在额叶及颞叶，镜下病理改变主要为老年斑(SP)、神经原纤维缠结(NETs)、神经元减少、脑淀粉样血管病、海马神经元颗粒空泡变性、胶质细胞增生等，而以SP和NETs常见。

1.2.1 SP SP又称神经炎性斑，是AD的主要病变之一。球形结构，位于胞外，其核心成分是含有40～43个氨基酸的肽，称为Aβ，周围有变性的轴突、树突、类淀粉纤维等。Aβ是由APP经β位-APP裂解酶(BACE-1)水解产生跨膜片段(C99或CTFβ)，再经γ-分泌酶蛋白水解产生Aβ〔8〕。

1.2.2 NFTs NFTs是AD的另一个主要病理表现，位于神经元细胞质内，其主要成分是异常磷酸化的微管相关蛋白Tau。Tau的磷酸化是维持神经系统正常生理功能，而异常磷酸化则导致蛋白的结合力降低，不能促进维管束的形成，并破坏了神经元微管结构。神经元死亡后，胞质内可溶性的Tau蛋白聚集物释放，并自行组合，最终形成不溶性的NETs〔9〕。

1.2.3 炎症反应 AD患者有一个慢性的炎症病理改变过程。Aβ可激活胶质细胞引发炎症反应，激活的胶质细胞可使炎症因子生成增加，这些因子分别在AD病理损伤的不同阶段起作用，并贯穿其病理发展的全过程，引起信号转导通路发生紊乱，最终使神经细胞死亡〔10〕。

1.2.4 神经细胞钙稳态失调和自由基代谢异常 Aβ作用于神经元膜表面的受体可引起Ca2+内流，造成细胞内Ca2+增加，引起钙超载。当细胞内Ca2+持续升高、自由基增加时，导致神经元凋亡，神经整合功能障碍〔11〕。

2 二十二碳六烯酸与AD(DHA，22：6 n-3)

DHA属于ω-3不饱和脂肪酸，是LCPUFA中的重要成员。脂类在成人大脑干重中占50%～60%，主要成分是胆固醇和磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和鞘磷脂，含有高水平的DHA，对维持神经细胞膜完整性和流动性等有着极其重要的作用。DHA和n-6多不饱和脂肪酸(PUFA)如花生四烯酸(20：4 n-6，AA)，分别占人脑干重的8%和6%，DHA占全部脂肪酸的20%，其他PUFA总共占不到全脑脂肪酸的1%〔12〕。DHA有6个不饱和双键，具有很强的抗氧化能力。机体肝脏合成DHA且运输供给大脑的量不多，大多数从食物中摄取，又名必需氨基酸。特别在自然衰老过程中，脑内DHA丢失更为严重，所以饮食中添加外源性ω-3不饱和脂肪酸可能部分延缓了脑组织中DHA丢失，从而提高脑的认知功能〔13〕。由此可见，DHA参与机体很多生理和病理过程，在机体中发挥着非常重要的作用〔14〕。

2.1 DHA与神经系统的关系 DHA是神经细胞生长及维持的一种主要成分，在胚胎时期(第8周开始)婴儿大脑开始积累大量的DHA，一直持续到出生后的第24个月。在这个时期大脑迅速发育，神经元轴突和树突开始伸展，神经纤维髓鞘形成以及胶质细胞生成。因此，在神经发育过程中LCPUFA不足，会导致神经系统功能异常：精神分裂、注意力不集中、多动等症状。重要的是DHA能增加脑源性神经营养因子(BDNF)水平。BNDF能作用于酪氨酸激酶B(tyrosine kinase B)受体，导致突触蛋白的激活如突触蛋白1(sy-1)，这个蛋白可增强突触可塑性。通过这个通路，DHA能增加海马神经元树突棘和突触形成的数量，尤其是兴奋性谷氨酸突触，增强学习和记忆〔15〕。Agrawal等〔16〕已经证明n-3 PUFA缺乏会减少突触小泡蛋白和sy-1的磷酸化，证实补充n-3 PUFA能使这种效应正常化，恢复认知功能。DHA可以改善LTP，具有抗抑郁作用。这个机制可能与甾醇和甘油磷脂介质通过受体和甾醇调控元件结合蛋白(SREBP)调控钙离子非依赖的磷脂酶A2(iPLA2)的表达有关。iPLA2能把DHA从甘油磷脂中酶解出来，代谢成抗炎小分子介质消退素(resolvins)和神经保护素(neuroprotectins)，发挥重要的生理功能〔17〕。

2.2 DHA与AD 老年人大脑中DHA的含量随年龄增长逐步减少，ω-3不饱和脂肪酸的补充有助于提高龄动物的记忆力〔18〕。AD的动物模型中，DHA的代谢紊乱〔19〕，因此，日常饮食补充DHA对于AD患者有非常重要的作用。

2.2.1 DHA通过改变膜的流动性影响神经元 DHA和它的衍生物能调节胶质细胞的活性，也调节细胞脂类环境和淀粉样蛋白的产生。DHA抑制胆固醇合成并减少γ-分泌酶和BACE1在脂筏中的活性，从而减少了AD患者胆固醇和BACE1的水平，降低APP的Aβ降解过程〔20〕。DHA通过sAPPα调控PI3K/AKt和JNK信号，稳定内质网钙库，降低钙超载带来的损伤〔21〕。由DHA合成的卵磷脂可以大大改善膜的流动性并可增加突触可塑性〔12〕。

2.2.2 脂代谢紊乱是AD的一个典型特征 脂类代谢紊乱被认为是AD的一个典型特征〔19〕，高水平的血浆胆固醇伴随着高患有AD的风险，ApoE是AD的重要遗传基因〔22〕，而DHA可以通过调节脂类代谢改善AD。

2.2.3 DHA通过对Aβ的作用来改善其对神经元的毒性 DHA通过直接作用与Aβ单体或聚合物结合，降低Aβ的毒性，从而防止纤维形成和脂质过氧化，并提高神经细胞的存活能力。增高的DHA水平还能在细胞膜中促进Aβ溶解〔23〕、Aβ环形结构的破坏〔21〕。

2.2.4 DHA可以抑制炎症的产生 n-6 PUFA被认为是炎症促进因子，PUFA亚油酸(LA，18：2 n-6)是AA的前体，AA是合成炎症因子如前列腺素(PG)和白三烯(LT)的原料。与此相反，n-3 PUFAs能抑制炎症反应，n-3 PUFA的抗炎效应可能与它和n-6 PUFA竞争性代谢有关〔24〕。在应激损伤应答中，DHA和DHA产生的氧化衍生物二十二烷类(docosanoids)能激活过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARs)，在和类视黄醇X受体(retinoidx receptor)共同作用下，PPARγ调控炎症反应、细胞生存和脂代谢。PPARs还控制神经元和星形胶质细胞环氧化酶(COX)2活性，抑制COX2参与DHA的氧化作用〔21，25〕。

2.2.5 DHA的抗氧化作用 DHA有6个双键，本身就具有非常强的抗氧化性。DHA显著降低小鼠体内活性氧和脂质氧化产物，抵抗氧化损伤〔26，27〕。DHA激活谷胱甘肽和硫氧还蛋白(Trx)系统，从而发挥对神经细胞的保护作用〔28〕。Trx具有清除过量氧自由基，调节转录因子活性，抑制细胞凋亡作用〔29〕。Trx2(thioredoxin2)的突变会引起终止提前，导致Trx2蛋白的缺失，导致氧化还原平衡失调及线粒体功能受损〔30〕。DHA可以缓解由于Txn缺乏造成的线粒体功能损伤，抑制细胞凋亡〔28〕。

2.3 DHA的其他作用 DHA可以作用于内源性大麻素系统(endocannabinoid)和香草醛系统(endovanilloid)。实验发现神经细胞中大麻素受体和香草醛受体表达受DHA浓度调节，其中大麻素受体1和瞬时受体电位香草醛亚型1随DHA浓度升高表达增加。内源性大麻素及其受体系统能调节乙酰胆碱、谷氨酸、γ-氨基丁酸等的释放，并能减少细胞钙内流，抗氧化和抑制炎症。大麻素受体1分布与记忆、认知、运动控制的调节有关〔31〕。DHA的代谢产物还通过调节PKA通路改善酒精的对神经细胞发育的毒性作用〔32〕。DHA能改善自闭症的学习能力，在一定程度上改善自闭症的海马细胞坏死和记忆损伤〔15〕。怀孕的小鼠补充多不饱和脂肪酸后海马齿状回细胞增殖增加，激活雌性小鼠的谷氨酸能和血清素系统〔33〕。

3 结 论

DHA作为一个天然的LCPUFA，参与了机体内合成代谢。DHA虽然能在一定程度上改变机体的认知、记忆功能，但对于晚期的AD患者来说，DHA并没有非常好的疗效。因此，进一步研究DHA对神经元的保护作用机制，有助于AD新药的开发。但对于早期AD患者，日常饮食添加适量DHA有助于延缓疾病的进程，从而更好地预防和治疗AD〔22〕。

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〔2016-05-11修回〕

(编辑 曲 莉)

国家自然科学基金(81160162，U1202227)；云南省高校医学神经生物学创新团队(2014)

白 洁(1966-)，女，教授，博士生导师，主要从事神经退行性疾病和毒品成瘾分子机制研究。

白丽萍(1989-)，女，硕士，主要从事阿尔茨海默病研究。

R749

A

1005-9202(2016)24-6286-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.117