牡荆素的神经保护作用及机制研究进展

毛丽娜，朱　清，李俊旭

(南通大学药学院，江苏 南通　226001)



牡荆素的神经保护作用及机制研究进展

毛丽娜，朱清，李俊旭

(南通大学药学院，江苏 南通226001)

牡荆素是一种天然黄酮类化合物，具有广泛的药理活性。近年来研究发现其对中枢系统和周围神经系统具有明显的保护作用，包括抗记忆损伤、抗癫痫、抗缺血缺氧性脑损伤、抗抑郁、镇痛等作用。这些神经保护作用可能是通过降低自由基水平、对抗神经凋亡、调节炎症因子及其通路、调节神经递质及相关受体等多途径，多靶点的机制实现的。该文就近年来牡荆素的神经保护作用及相关作用机制的研究进展作简要概述。

牡荆素;神经保护作用;作用机制； 镇痛；受体；综述

牡荆素(vitexin)又名牡荆苷，一种C糖基化的黄酮，是中草药山楂中一种主要的活性成分[1]。其化学名称为5, 7, 4-三羟基黄酮-8-葡萄糖苷，分子式为C21H20O10。其也存在于很多其他草药中，如牡荆子、木豆叶、淡竹叶、绿豆、金莲花、西番莲等[2]。近十多年来牡荆素药理学研究的蓬勃发展，使牡荆素得到越来越多的关注。已有相关文献对牡荆素的药理作用进行了综述，例如牡荆素有抗氧化、抗癌、抗病毒、抗痉挛、抗甲状腺、心脏保护等[3]作用。近年来，很多研究发现牡荆素对神经功能障碍有很好的改善作用。本文结合国内外对牡荆素的研究报道，从其神经系统保护作用及作用机制作简要概述。

1　牡荆素的神经保护作用

1.1抗神经毒性物质的损伤谷氨酸是一主要的兴奋性神经递质，在突出可塑性、学习、记忆和兴奋性中毒上发挥着重要的作用。谷氨酸受体分为3类：NMDA、AMPA、KA受体。谷氨酸的积累能过度地激活NMDA 受体，造成兴奋性缺氧，从而导致神经性病变。Yang等[4]研究发现给予N-甲基-门冬氨酸(NMDA)后使原代培养皮层神经细胞诱发兴奋性中毒，而使用牡荆素作预处理，能明显抑制由于NMDA导致的兴奋性中毒及其造成的神经细胞损伤，并减少凋亡神经元的数量。

Aβ的神经毒性，是由于活性氧和形态氮产生增多造成大分子的损伤，如DNA、蛋白质、脂类的氧化损伤。Guimaraes等[5]在万寿菊叶中分离得到牡荆素、异牡荆素、槲皮素3个高纯度的主要成分，并评估这3个单体化合物对Aβ25-35导致的PC12细胞毒性的作用。使用MTT法检测发现Aβ25-35可剂量依赖地降低PC12细胞的活性；而在给Aβ25-35前给予不同的化合物处理PC12细胞，发现这3个化合物都能减弱Aβ25-35对细胞的毒性，其中牡荆素的作用效果最强。而且研究还发现牡荆素通过降低Aβ25-35处理后的PC12细胞中乳酸脱氢酶的释放以及NO的产生，从而减轻细胞的毒性损伤。

1.2抗缺血缺氧性脑损伤已有研究证明，在缺血缺氧后，早期对缺氧诱导因子1α(HIF-1α)进行抑制能产生神经保护作用。而牡荆素是一种HIF-1α抑制剂[6]，Min等[7]发现牡荆素对HIF-1α 的早期抑制，在新生缺血缺氧(HI)损伤后的大脑发育过程中既有急性也有长效的神经保护作用。新生大鼠幼崽在单侧颈动脉结扎后给予2.5 h 的低氧(8% O2，37 ℃)处理。30、45、60 mg·kg-1牡荆素分别在缺血缺氧后 5 min和3 h后给药，观察缺血缺氧48 h后的脑梗死体积，发现牡荆素在缺血缺氧后5 min给药，能减少梗死面积，具有神经保护作用，但在缺血缺氧后3 h给予牡荆素，其保护作用消失。形态学研究发现缺血缺氧2周后牡荆素减弱严重的组织损伤和大脑萎缩，48 h后的数据也显示牡荆素有明显的神经保作用。缺血缺氧导致皮层组织损伤会产生自主活动的失衡，破坏感觉运动功能，他们用脚错误测试和水迷宫对缺血缺氧2周后的小鼠进行行为测试，发现牡荆素能改善损伤小鼠的感觉运动缺陷。Wang等[8]研究了牡荆素对脑缺血/再灌注(I/R)损伤的神经保护作用及可能的作用机制。使用雄性昆明种属小鼠制备局灶性脑I/R模型，即大脑中动脉栓塞(MCAO)2 h后进行再灌注22 h。结果显示，和I/R组比较，牡荆素处理后能减轻神经功能损伤，脑梗死体积，以及神经元损伤程度。通过对核浓缩，核仁解体，与细胞肿胀的形态学的研究，进一证实了牡荆素能减轻对I/R造成的神经伤害。

1.3抗癫痫作用Abbasi等[9]通过脑室内注射牡荆素，研究对大鼠戊四唑(90 mg·kg-1,腹腔)导致癫痫的影响，和对照组比较，在注射戊四唑前30 min脑室注射牡荆素(100、200 μmol·L-1)后延长了最小的阵挛性发作以及全面强直-阵挛性发作的潜伏期,统计学显示差异具有显著性(P<0.05)。与对照组比较，牡荆素100和200 μmol·L-1剂量时死亡率虽有减少，但差异没有显著性。其机制可能与GABAA受体中苯二氮作用位点激活相关。

1.4抗记忆损伤作用Abbasi等[10]研究了牡荆素对莨菪碱导致的大鼠记忆损伤的作用。文中采用被动避暗实验分别研究注射莨菪碱和不注射莨菪碱的情况下，牡荆素对小鼠记忆功能的影响。实验分成两部分，即训练学习阶段和记忆测试阶段。结果发现，莨菪碱以及牡荆素对大鼠在训练阶段的避暗潜伏期无影响，而在记忆测试阶段，脑室注射莨菪碱(10 μg, i.c.v)导致大鼠避暗潜伏期明显缩短，说明导致大鼠记忆障碍，而经脑室注射100 μmol·L-1的牡荆素预处理后，能明显性地翻转莨菪碱导致的记忆损伤(P<0.05)，结果表明，牡荆素具有抗记忆损伤的潜在作用，认为其可能是通过调节胆碱类的神经传递来提高认知能力。

1.5抗抑郁作用Can等[11]通过行为测试评估牡荆素对中枢的作用，研究发现牡荆素对BALB/c小鼠具有抗抑郁作用。用悬尾实验和强迫游泳测试检测牡荆素抗抑郁作用，探洞实验、十字迷宫及活动笼测试评估牡荆素的抗焦虑作用和镇静作用。结果显示悬尾实验和强迫游泳测试注射10～30 mg·kg-1牡荆素后小鼠的“不动时间”都明显减少。而对探洞实验,十字迷宫和活动笼测试，有效剂量的牡荆素没有显著性的影响。认为可能与其调节神经递质及其相关受体有关。

1.6镇痛作用疼痛是由外周和中枢神经系统一系列复杂的神经化学过程引起的一种令人不愉快的感觉。目前疼痛治疗在药理学研究中是非常活跃的研究方向，这是因为临床广泛应用的止痛剂可能会引起不可接受的副作用。在镇痛新药研发过程中发现，牡荆素在很多种疼痛模型中具有良好的镇痛作用。Demir等[12]首次研究了牡荆素对中枢和外周神经系统的镇痛作用。他们通过对小鼠进行一些急性伤害性的实验，来确定牡荆素潜在的抗伤害活性。选用热板法和夹尾法评估中枢介导的镇痛作用，醋酸扭体法评定外周介导的抗伤害性作用。疲劳转棒实验评价牡荆素对小鼠运动协调的可能影响。结果显示口服给牡荆素剂量分别为10，20和30 mg·kg-1时，明显增加了动物在热板和夹尾测试中的反应时间，且减少醋酸扭体实验中的扭体次数，对转棒实验的小鼠运动没有影响，明确证实其存在抗伤害作用。Borghi等[13]研究发现腹腔注射牡荆素剂量依赖性地抑制了醋酸扭体。此外，注射牡荆素同样抑制了对苯基苯醌、CFA、辣椒素(TRPV1激动剂)导致的疼痛样行为，以及在福尔马林两相实验中都有抑制作用。实验中也发现牡荆素也能改善卡拉胶、辣椒素、慢性CFA导致的机械痛和热痛觉过敏。本实验室[14]也研究了牡荆素对手术后疼痛的影响，发现牡荆素具有明显的镇痛效应。牡荆素急性或重复给药对术后的痛觉敏感具有明显的缓解作用，表明牡荆素可以作为一种替代性药物应用于术后痛的治疗中。

2　牡荆素神经保护的作用机制

环境因素、基因突变、脑衰老引起的神经功能性障碍都伴随细胞和分子水平的改变，如氧化应激的增加、线粒体功能受损、聚集蛋白的沉积、炎症反应、神经细胞凋亡的激活、细胞信号的改变、基因表达等。这些因素在常见的神经障碍性疾病的病因学研究中占据很重要的地位。神经系统科学家也是通过这些因素的作用机制来研究神经系统损伤的治疗措施[15]。同样，国内外研究发现荆素的神经保护作用也主要通过作用于其中的几个方面来实现的，这几个方面不是单独存在，而是相辅相成的。

2.1降低自由基水平自由基是正常细胞的代谢产物，它是一种含有未成对电子并且能够独立存在的原子或分子。由于其含有未成对电子，所以它不稳定、反应活性高,能够攻击其他化合物，引发了自由基的链式反应，对正常细胞产生损伤[16]。自由基包括活性氧类(ROS)和活性氮类(RNS)，低水平或者中等水平的ROS/RNS对人体的多种生理功能，如免疫功能、细胞信号通路、有丝分裂反应、氧化还原反应调控等来说是有益的[17]，但是高水平的ROS/RNS可以产生氧化应激和氮化应激，进而对生物分子造成潜在损伤。当ROS/RNS产物过多、抗氧化物酶缺乏时，氧化应激和氮化应激效应就会迅速放大[18]。An等[19]在研究牡荆素对D-半乳糖所致衰老小鼠抗氧化作用时，发现牡荆素能提高老年鼠大脑中抗氧化酶的活性、清除过量的氧自由基，减轻其对细胞和组织的损伤。后来Guimaraes等[5]发现，牡荆素对Aβ25-35导致老年痴呆的影响，是通过减少由于Aβ25-35产生的NO的含量产生保护作用。Dzolin等[20]也发现牡荆素能减少SH-SY5Y神经瘤细胞活性氧的超量产生，抑制自由基产生抗H2O2的神经保护作用。

2.2对抗神经凋亡细胞凋亡是由凋亡信号介导，需要很多调控基因参与的一个过程。其中B 淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)蛋白质家族是凋亡的中央关卡，在促进细胞死亡和抑制细胞死亡方面都发挥重要的作用[21]。Bcl-2家族成员既包括抗细胞凋亡的蛋白如Bcl-2、Bcl-xl和促细胞凋亡的蛋白如Bax、Bad、Bak、Bid。抗凋亡和促凋亡分子的比例，如Bcl-2/Bax决定对死亡信号的敏感度。Bcl-2能抑制很多刺激导致的凋亡，Bax能在caspase活化后诱导细胞色素C的释放。而Bcl-2抑制Bax产生的凋亡通道。因此，Bax和Bcl-2的比值决定了凋亡刺激后细胞的死亡。Wang等[8]用中脑动脉闭塞(MCAO)模型研究牡荆素对大脑缺血缺氧(I/R)损伤的作用时，发现在缺血脑组织中，牡荆素能增加Bcl-2表达，抑制Bax的过度表达。对大脑I/R损伤产生的神经保护作用，可能受凋亡信号通路调控。Yang等[4]通过对小鼠大脑皮层神经细胞体外实验研究，发现牡荆素也是通过调节Bcl-2 和 Bax蛋白表达的平衡，及caspase 3前体蛋白的剪接，产生明显的抗神经元凋亡的作用。

2.3调节炎症因子及其通路丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的激活与很多调节炎症反应的基因表达有很密切的联系，且MAPKs的信号传导与细胞因子的表达及白细胞的补充也有关系，因此能下调MAPKs通路的物质可以减少炎症反应[22]。Rosa等[23]用Western blot分析了牡荆素在RAW264.7细胞中对脂多糖(LPS)致p38、ERK1/2和JNK磷酸化作用的影响。数据显示LPS能导致p38、ERK1/2和JNK磷酸化明显增加，而牡荆素明显减少RAW264.7细胞中3种MAPKs的磷酸化。因牡荆素抑制p38和ERK1/2的磷酸化，而IL-10的浓度应该降低，相反用牡荆素后IL-10浓度却增高。也有人研究过这样的机制和ERK和p38的抑制有关，而不总是导致巨噬细胞中IL-10的表达减少[24]。Borghi等[13]研究牡荆素对小鼠抗炎症疼痛的作用中发现抑制了痛觉过敏因子如TNF-α、 IL-1β、 IL-6和IL-33的产生，使抗伤害细胞因子IL-10表达上调。Wang等[8]通过体外实验发现牡荆素能减少脑梗死体积，减轻神经性缺陷和损伤。其是通过调节MAPKs通路，增强 ERK1/2磷酸化，抑制p-JNK和p-p38的过度积累，对缺血缺氧大脑起到改善作用。孙阿宁等[25]也发现牡荆素可以降低溃疡性结肠炎小鼠结肠组织中TNF-α、IL-6、COX-2 mRNA水平，说明牡荆素可能是通过抑制炎症介质及炎症因子的生成减缓炎症反应。

2.4调节神经递质及其相关受体中枢神经系统含有众多的中间神经元，而大多数神经元之间的的信息传递是通过神经递质及其相应受体完成的，这些神经递质或受体异常会影响神经系统正常生理功能。中枢神经系统高达50～60种神经递质，主要分为胆碱类、单胺类、氨基酸类、神经肽类及其他等。每种神经递质在中枢神经系统内都有其主要的分布区，与相应的受体结合产生不同的生理效应。在牡荆素保护神经系统损伤的过程中，很多研究发现其可通过调节胆碱，儿茶酚胺、γ-氨基丁酸、阿片肽及其受体的作用产生不同的药理学作用。

作为荨麻的一种活性成分，牡荆素在小鼠疼痛化学模型中的抗伤害作用，能被阿托品抑制[26]。此研究证实了M(毒蕈碱)受体的参与，其作用机制可能是作为M胆碱受体激动剂来减少促炎症因子的产生调节疼痛。而且牡荆素具有黄酮抗乙酰胆碱酶的作用，具有类胆碱的性质。牡荆素的抗记忆损伤[10]也是通过调节胆碱类的神经传递来提高认知能力。而Demir等[12]研究牡荆素抗伤害作用研究中，用纳洛酮(非选择性阿片受体拮抗剂)预处理，其镇痛效果翻转，表明抗伤害作用有阿片受体的参与。更进一步地证实μ, δ和κ阿片受体对牡荆素抗伤害作用的贡献。牡荆素的抗癫痫作用研究中，发现用氟马西尼预处理，抑制了牡荆素对两种痉挛的抗病发作用。证实了牡荆素在大脑的抗痉挛作用[9]，可能是与GABAA受体中苯二氮作用位点的相互作用有关。而Can等[11]在研究牡荆素抗抑郁样行为的实验中发现，牡荆素在悬尾试验，减少“不动时间”的作用能被AMPT(儿茶酚胺合成阻断剂)、育亨宾(α2-肾上腺受体拮抗剂)、NAN 190(5-HT1受体拮抗剂)、SCH 23390(1种多巴胺D1拮抗剂)和舒必利(1种多巴胺D2/D3受体拮抗剂)反转。同样，其减少“不动时间”的作用却不能被PCPA (5 -羟色胺合成的阻断剂)、酮色林(5-HT2A/2C拮抗剂)、昂丹司琼(5-HT3拮抗剂)、哌唑嗪(α1肾上腺素拮抗剂)和普萘洛尔(非选择性的肾上腺素拮抗剂)所抑制。这些结果可以证实，牡荆素的抗抑郁样行为是通过突触间隙中儿茶酚胺的水平的增加，与血清素5-HT1A、 去甲肾上腺素 α2和多巴胺 D1、D2、D3受体的相互作用有关。

2.5其他作用机制在Min等[7]研究牡荆素抗脑缺血缺氧损伤机制研究中，牡荆素组与单独HI组比较，DMOG 导致HIF-1α 的上调从而增加了血脑屏障的通透性，脑水肿。牡荆素是通过减弱HIF-1α 和VEGF的增加，对身体同侧大脑的损伤产生长效的保护作用并改善神经行为。而且牡荆素能通过翻转NMDA(含NR2B亚基)的上调和NMDA暴露导致的细胞内钙超载现象。证实了产生神经保护作用与抑制含NR2B亚基的NMDA受体的活性，减少皮层神经细胞中的钙内流有关。

3　结语

综上所述，牡荆素在神经系统中呈现出广泛的生物活性，无论在体外实验，还是不同的生物模型中都显示出良好的神经保护作用。牡荆素不仅对中枢神经系统有抗抑郁、抗癫痫、抗记忆损伤、抗老年痴呆、镇痛作用，而且还可通过调节外周神经产生镇痛作用。牡荆素对某一发病途径起作用的同时，也对其他途径产生影响。其神经保护作用机制具有多靶点、多环节、多效应的特点。主要通过降低自由基、抗细胞凋亡、调节炎症因子、调节神经递质及其受体，但也有其他机制参与。然而牡荆素的神经保护机制在基因水平及分子水平阐述的不够透彻。随着对牡荆素在神经系统的整体影响及基因水平、分子机制的逐步阐明，其作为神经系统药物应用的前景将更清晰。

(致谢:感谢南通大学药学院行为药理实验室对本人完成该篇综述所提供的学习平台,同时感谢朱清博士、李俊旭博士对我的精心栽培和对本文的精心指导,衷心感谢对本篇综述提出宝贵意见的老师和同学们。)

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Research progress on neuroprotective effects of vitexin and its mechanisms

MAO Li-na，ZHU Qing ，LI Jun-xu

(SchoolofPharmacy,NantongUniversity,NantongJiangsu226001,China)

Vitexin, a natural flavonoid compound, has extensive pharmacological activity. In recent years, many studies have revealed that vitexin has significant protective effects on central nervous system and peripheral nervous system, including anti-memory impairment, anti-epilepsy, anti-ischemic hypoxic brain damage, anti-depression, analgesia, etc. Vitexin exerts neuroprotective effects through the mechanisms of multiple pathways and multi-targets, such as reducing free radical level, inhibiting neuronal apoptosis, modulating inflammatory factors and related pathways, and regulating neurotransmitters and related receptors. This review mainly discusses the neuroprotective effects of vitexin and its underlying mechanisms.

vitexin; neuroprotection effects; mechanisms; Analgesia;Receptors; Review

时间：2016-9-22 11:14

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160922.1114.012.html

2016-06-19,

2016-08-15

国家自然科学基金面上项目(No 81373390);江苏省高校优势学科建设工程资助项目(PAPD)

毛丽娜(1991-),女,硕士生,研究方向：行为药理学,E-mail:1052077929@qq.com；

李俊旭(1977-),男,博士,教授,研究方向：行为药理学,通讯作者，E-mail:Junxuli@ntu.edu.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.10.006

A

1001-1978(2016)10-1353-04

R-05；R284.1；R322.8；R916.4；R971