口服降糖药物对心血管系统的影响

孙健斌　袁　宁　柴三葆　刘玉芳　张晓梅

(北京大学国际医院代谢内分泌科，北京　102206)

口服降糖药物对心血管系统的影响

孙健斌袁宁柴三葆刘玉芳张晓梅

(北京大学国际医院代谢内分泌科，北京102206)

〔关键词〕糖尿病；口服降糖药；心血管

目前糖尿病的诊断标准是依据视网膜病变的发生发展，但大血管并发症如冠状动脉、脑血管和外周动脉病变往往更早出现。口服降糖药除了降血糖之外对心血管的影响越来越受到关注。

1胰岛素促泌剂

胰岛素促泌剂包括磺脲类药物和格列奈类药物，主要机制是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平。磺脲类药物与胰腺细胞表面的磺酰脲(SUs)受体(SUR1)结合，促使K+-ATP(KATP)通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ca2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成〔1〕。格列奈类药物，其作用机制与磺脲类药物相似，也作用在胰岛β细胞膜上的KATP，但结合位点是胰岛β细胞膜上的36 kDa的受体，这与SUs不同，其刺激β细胞释放胰岛素的作用依赖于血中葡萄糖水平。

Schramm等〔2〕回顾性分析2型糖尿病患者不同胰岛素促泌剂与二甲双胍的心血管风险，结果显示无论既往有无心肌梗死，格列美脲、格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲与二甲双胍相比增加死亡率和心血管风险，格列齐特和瑞格列奈与其他胰岛素促泌剂相比具有较低风险，与二甲双胍相比无统计学差异。一项行政丹麦注册研究，随访1997～2009年初始应用二甲双胍和胰岛素促泌剂的糖尿病患者，结果显示56 827例二甲双胍联合胰岛素促泌剂治疗的患者粗略死亡率：每死亡1 000人年中瑞格列奈15.4人，格列吡嗪28.1人，格列苯脲23.7人，格列齐特21.1人，格列美脲20.7人，甲苯磺丁脲27.7人。在调整后的分析，相关的死亡风险是相似的，格列齐特+二甲双胍组〔RR=1.01(0.88-1.15)〕，瑞格列奈+二甲双胍组〔RR=0.81(0.62～1.05)〕，格列本脲+二甲双胍组〔RR=0.98(0.87～1.10)〕，甲苯磺丁脲+二甲双胍组〔RR=1.04(0.85～1.28)〕。大多数胰岛素促泌剂与二甲双胍合用均有类似的死亡率和心血管疾病的危险〔3〕。也有研究显示，在2型糖尿病患者中，格列美脲联合二甲双胍优于格列齐特联合二甲双胍，减轻心血管危险因素〔4〕。

促泌剂是KATP通道的非选择性阻滞剂，关闭胰岛β细胞上KATP通道的同时对心血管系统KATP通道亦起作用。这些药物结合到心肌细胞SUR2A和血管平滑肌SUR2B受体亚型，与SUR2A/SUR2B结合可能抑制缺血预适应，一种内源性保护机制。Abdelmoneim等〔5〕发现不同类型的胰岛素促分泌素对受体敏感性不同，格列齐特、格列吡嗪、米格列奈和那格列奈药物选择性的结合胰腺受体，而格列苯脲和格列美脲为非选择性的，瑞格列奈具有局部胰受体选择性；治疗剂量不同，胰岛素促泌剂显示了不同组织的敏感性；治疗剂量不同以及组织选择性特性，可以引起不同程度的心血管风险。

2双胍类药物

双胍类药物主要是通过抑制糖原异生和糖原分解，减少肝脏葡萄糖的输出，同时还提高外周组织(如肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用，降低体重，改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗。

多项临床研究证实，二甲双胍具有大血管保护效应，能够降低心血管事件的发病率和死亡率。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)首次证明，二甲双胍可显著降低超重和肥胖的2型糖尿病患者全因死亡和急性心肌梗死的风险，随后的10年随访进一步表明，接受二甲双胍治疗的肥胖的2型糖尿病患者心肌梗死下降33%〔6〕。很多回顾性分析显示二甲双胍减少了心血管事件的发生，但大部分研究都是和磺脲类对比，这不能确定磺脲类增加心血管事件和二甲双胍降低心血管事件。在一项随机对照研究中，304例既往有冠状动脉疾病的2型糖尿病患者随机分组，给予二甲双胍(1 500 mg/d)和格列吡嗪(30mg/d)降血糖治疗，随访中位数5年，结果显示二甲双胍组复合终点(包括心血管死亡，任何原因的死亡，心梗，非致死性卒中，动脉血管重建术)的危险比显著减少〔7〕。二甲双胍可以延缓2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度的进展，但在随访18个月的非糖尿病患者中却没有发现颈动脉内膜中层厚度的减少〔8〕。二甲双胍可以改善内皮功能障碍，具有血管内皮功能保护作用，可以减少血浆纤维蛋白-1的增长〔9〕；而纤维蛋白原、纤维蛋白及其降解产物可以通过影响组织型纤溶酶原激活物和纤溶酶原激活物抑制剂的表达，引起纤溶活性降低，参与动脉粥样硬化的发展进程〔10〕。动物试验证实，二甲双胍显著增强肢体缺血的小鼠的肌肉组织腺苷磷西化激酶(AMPK)和一氧化氮合成酶(eNOS)的磷酸化水平的表达〔11〕。二甲双胍可以激活AMPK途径，后者通过抑制核转录因子(NF-κB)通路活化，降低细胞因子和趋化因子的表达，阻止炎症反应的级联反应，在动脉粥样硬化的预防与治疗过程中具有重要作用。

3α-糖苷酶抑制剂

α-糖苷酶抑制剂，可逆的抑制小肠α-糖苷酶，进而阻止糖类分解为单醣，延缓葡萄糖在小肠刷状缘的吸收，降低餐后高血糖。阻止非胰岛素依赖性糖尿病的研究(STOP NIDDM)中显示，阿卡波糖使糖耐量受损患者的心血管事件风险减少49%，甚至在主要危险因素矫正后，心血管事件风险和高血压的减少与阿卡波糖相关性显著存在〔12〕。在2型糖尿病患者的meta分析中显示，阿卡波糖可以减少35%的心血管事件〔13〕。来自台湾全民健康保险数据库的一项队列研究显示，自2009年1月1日和2010年12月31日总共有17 366例应用阿卡波糖和230 023例应用二甲双胍的初发糖尿病患者，主要研究终点是被确定由于任何心血管事件住院治疗，包括急性心肌梗死、充血性心脏衰竭、缺血性脑卒中。结果显示，与二甲双胍相比，阿卡波糖的任何心血管事件(HR：1.05，95%可信区间1.01～1.09)相关，心脏衰竭(HR：1.08，95%可信区间1.00～1.16)和缺血性卒中(HR：1.05，95%可信区间1.00～1.10)的风险更高。结论不支持阿卡波糖具有类似于二甲双胍的心脏保护作用〔14〕。正在进行阿卡波糖心血管评估试验(Acarbose Cardiovascular Evaluation Trial)，是一个多中心、随机、双盲、与安慰剂做对照的试验，我国学者也参与其中，主要针对既往有冠状动脉心脏疾病(既往心肌梗死、不稳定心绞痛或稳定的心绞痛)的二级预防，待研究结果发布为临床提供更有力循证医学的证据〔15〕。α-糖苷酶抑制剂降低心血管风险的事件有一定理论基础。餐后高血糖与心血管事件强烈相关，即使在非糖尿病患者也是独立的预测因素。餐后血糖代谢障碍可能通过诱导内皮功能障碍、氧化应激等途径导致动脉粥样硬化，而α-糖苷酶抑制剂降低餐后血糖的高峰，减弱了氧化应激的冲击和引起一系列组织保护作用〔16〕。2型糖尿病患者血糖波动幅度与冠状动脉狭窄程度呈正相关，其中餐后血糖变异性为冠脉狭窄程度的独立预测因素〔17〕。阿卡波糖不仅降低患者低血糖事件发生率，而且降低患者血糖变异系数。

4噻唑烷二酮

噻唑烷二酮类药物，主要通过结合和活化过氧化物酶体增殖物激活受体Υ(PPARΥ)，PPARΥ被激活后通过诱导脂肪细胞和其他细胞的分化，提高靶细胞对胰岛素的反应，从而增强胰岛素敏感性。PPARΥ在脂肪组织高表达，在肾髓质、骨骼肌、肝脏、膀胱和心脏以及动脉壁上，尤其是粥样硬化动脉壁的内皮细胞、单核—巨噬细胞以及血管平滑肌细胞均有PPARΥ的表达〔18〕。噻唑烷二酮可以增加一氧化氮的生物利用度，减少白细胞和内皮细胞的相互作用，减少血管平滑肌细胞的迁移和增至以及巨噬细胞中胆固醇向外转移〔19〕。

2007年Nissen等〔20〕在《新英格兰医学杂志》发表的meta分析显示，罗格列酮可能增加心肌梗死发病率和相关疾病死亡率。2009年《柳叶刀》公布了RECORD的研究结果即《评估罗格列酮在2型糖尿病口服药物联合治疗的心血管结局》，结果显示文迪雅联合二甲双胍治疗的患者与二甲双胍和磺脲类药物联合治疗的患者因心血管住院治疗和心血管死亡(包括冠心病发作、充血性心力衰竭和脑卒中等)的总体发生率没有达到统计学差异(OR：0.99，95%可信区间0.85～1.16)，同时发现心衰的风险增加一倍〔21〕。2010年Nissen等〔22〕更新了meta分析，纳入包括RECORD在内的56个随机对照实验(RCT)研究，结果提示罗格列酮增加心肌梗死风险，未增加心血管和各种原因死亡率〔22〕。Loebstein等〔23〕的回顾分析显示，罗格列酮增加心衰风险，但并没有增加急性心肌梗死、急性冠脉综合征、冠状动脉血运重建，或各种原因死亡率的风险。随后应用新的食品药品监督管理局(FDA)终点定义，对罗格列酮心脏保护作用(RECORD)研究再次评估，结果与原始研究相似，2型糖尿病合并冠心病的旁路血管成形血运重建研究(BARI2D)发现罗格列酮和未使用TZD的患者相比，心肌梗死发生率(HR：0.77，95%可信区间0.54～1.10)，不具统计学意义〔24〕。与罗格列酮不同，一项关于吡格列酮的心血管事件的大型前瞻性、随机对照试验(即PROactive研究)结果显示，吡格列酮与安慰剂相比主要复合终点至少一个事件(HR：0.9，95%可信区间0.80～1.02)无统计学差异，吡格列酮可使次要终点(主要包括各种死亡率，非致死心肌梗死和卒中)风险下降16%(HR0.84，95%可信区间0.72～0.98，P=0.027)〔25〕。罗格列酮和吡格列酮的差异可能与基因调控有关，罗格列酮是PPAR-γ激动剂而吡格列酮是PPAR-α/γ双受体激动剂〔26〕，PPAR-α途径可能参与脂肪细胞、血管内膜上的炎症基因的调控。

5二肽基肽酶(DDP)-4抑制剂

胰高血糖素样肽(GLP)-1主要作用为刺激胰岛素分泌，但生物半衰期短，很快被DPP-4去除，DDP-4抑制剂可以抑制酶的活性，提高GLP-1的浓度降低血糖。西格列汀为代表的心血管安全性研究(TECOS)，是一项随机双盲研究，平均随访三年，结果显示在已有心血管疾病的2型糖尿病人群加上西格列汀常规治疗没有增加主要心血管不良事件、住院治疗心脏衰竭或其他不良事件的风险〔27〕。调查研究结果显示，近期患有急性冠脉综合征的2型糖尿病患者，应用阿格列汀与安慰剂相比未增加主要心血管不良事件的发生率〔28〕。SAVOR结果显示，沙格列汀治疗组因心衰住院率增加，但没有增加或减少缺血性事件的发生率〔29〕。由此可见，DDP-4抑制剂未增加心血管不良事件，也无心血管受益的证据。中国心脏调查研究发现，糖尿病是冠心病的重要伴发疾病，中国冠心病患者的糖代谢异常患病率(包括糖尿病前期和糖尿病)约为80%。对于临床医生来说，选择适合的降糖药物要兼顾心血管风险。

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〔2015-08-10修回〕

(编辑袁左鸣)

基金项目：丹东市科技局项目(10401)

通讯作者：张晓梅(1972-)，女，临床医学博士，主任医师，主要从事糖尿病及其并发症研究。

〔中图分类号〕R587.1

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)10-2548-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.112

第一作者：孙健斌(1981-)，女，硕士，主治医师，主要从事糖尿病及相关并发症的临床研究。