组蛋白H3K27去甲基化酶UTX在肿瘤研究中的作用

杨　贇　黄　艳

(上海市第一人民医院分院内科，上海　200081)



组蛋白H3K27去甲基化酶UTX在肿瘤研究中的作用

杨贇黄艳1

(上海市第一人民医院分院内科，上海200081)

〔关键词〕肿瘤；组蛋白H3K27；去甲基化酶；UTX

组蛋白去甲基化酶在肿瘤的发生、发展中扮演重要的角色。到目前为止，发现2类，一类是单胺氧化酶，如组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶(LSD)1〔1〕；另一类是需要铁离子和α-酮戊二酸参与反应的JmjC结构域，如UTX和JMJD3，其标准名称分别为KDM6A和KDM6B，能特异性靶向组蛋白H3赖氨酸27位点二、三甲基化(H3K27me2/3)，使组蛋白去甲基化，参与介导H3K27 去甲基化的生理功能，包括生长发育及代谢调节〔2～4〕。H3K27me2/3的组蛋白去甲基酶UTX与人类肿瘤的关系被研究，UTX缺失与人类多种癌症的发生与发展密切相关〔5〕。本文就组蛋白H3K27去甲基化酶UTX的在肿瘤研究中的进展简要综述。

1组蛋白H3K27 me2/3去甲基化酶UTX

组蛋白甲基化修饰广泛参与细胞分化、早期胚胎发育过程，甲基化调节酶发挥重要作用，其甲基化水平主要由组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶来调节，具有可逆性。H3K27甲基化是一个抑制基因转录的关键介质，能引发重要的生物学功能；H3K27去甲基化酶可通过减少其靶基因启动子区域H3K27me2/3的甲基化水平，解除对基因的抑制进而增强基因的表达〔6〕。细胞H3K27三甲基化(me3)水平的调节主要受Polycomb抑制复合物(PRC)2和H3K27me2/3去甲基化酶UTX和JMJD3调控〔7〕。UTX和JMJD3可通过其去甲基化酶活性先使H3K27去me3，再去me2，其去甲基化酶的活性依赖于JmjC结构域，取决于与在JmjC结构域结合铁离子和α-酮戊二酸的能力，该过程需维生素C的辅助作用。JMJD3蛋白缺乏TPRs，这可能就是UTX和JMJD3在H3K27去甲基化作用中的重要区别〔8〕。总之，H3K27甲基化水平随着细胞分化而变化，受去甲基化酶UTX的影响，其me3水平逐渐下降。

1.1组蛋白H3K27 me2/3去甲基化酶UTX的催化活性人的UTX基因，在X染色体上，位于Xp11.2，编码的蛋白质包含1 401个氨基酸残基〔9〕。含有UTX的复合物参与H3K4me3甲基化继而激活基因的表达，在基因转录中有H3K27me2/3去甲基化和H3K4甲基化之间的动态平衡作用〔10〕。SWI/SNF重塑复合物可与H3K27me2/3去甲基化酶UTX、Jmjd3之间相互作用，促进了潜在的不依赖于H3K27me2/3去乙酰化酶的染色质重塑〔11〕。此外，UTX和JMJD3在功能上需要转录激活相关的转录因子T-box来转录调节着细胞早期命运、分化和器官的形成〔8〕。发育缺陷和疾病常伴有HOX基因表达异常〔12〕。在动物细胞的分化中，HOX基因表达会受相反活性的物质有序调节，即PRC2和UTX的调节〔13〕。除此之外，UTX 50%以上的富集在另一个组蛋白上，即H3K4me2，能激活基因的转录活性。UTX结合富集H3K4me2的基因网络中，视网膜母细胞瘤(RB)基因网络RB1、HBP1和RBBP4/5/6/9最为重要〔13〕。人类成纤维细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中UTX缺失，证明了来自RB基因网络的基因启动子区域H3K27me3水平增高，导致RB网络依赖的细胞周期的调控失衡，引起异位的细胞增殖，引起细胞周期停，最终引起肿瘤的发生〔13〕。

1.2组蛋白H3K27 me2/3去甲基化酶UTX的其他特性雌性有2条X染色体，其中一条因剂量补偿效应而沉默。剂量补偿效应是指X连锁基因的表达水平在两性间达到平衡，女性中的一条X染色体失活，是表观遗传机制之一。PRC2复合物受XIST的引导致X染色体失活，此处H3K27甲基化导致异染色质形成和基因沉默〔14〕。UTX在雌性脑组织、肝脏组织、神经和性器官中呈高表达，在这一系列的研究中，UTX调节X相关的同源基因Rhox6和Rhox9的表达，在雌性细胞中UTX介导更深层次的H3K27me3的去甲基化和转录这些同源基因的激活〔15〕。UTX控制干细胞自我更新和胚胎干细胞的分化，对胚胎的发育至关重要。多能是胚胎干细胞独特的特点，早期发育阶段胚胎诱导产生内胚层、中胚层和外胚层，最终构成成年生物体所有组织〔16〕。组蛋白H3K27 me3的去甲基化酶Utx在体外有效诱导或重新建立iPSC的多能性有着至关重要的作用，但是对维持其多能性是没有作用的。UTX与H3K4甲基化和H3K27去甲基化之间的串扰交互作用相关，UTX在细胞分化中的起关键作用〔17〕。

2UTX在肿瘤中的作用

组蛋白甲基化水平异常可能导致癌基因激活，出现细胞癌变，组蛋白甲基化失调成为一个癌症生物学研究的主要方向，包括H3K27甲基化的平衡。通过外显子和全基因组测序的方式证实几个白血病和实体瘤中失活的UTX突变和缺失。全外显子组测序的癌症基因图谱提示在12种不同的肿瘤类型的3281肿瘤组织中发现，127个重要的突变基因，其中就包括抑癌基因UTX。其中膀胱癌UTX突变率最高，主要发生在UTX的功能区域JmjC结构域〔18〕。超过50%的膀胱癌患者的染色质重塑基因表达异常，如UTX、CREBBP、EP300、ARID1A、CHD6、MLL1、MLL3和NCOR1。多发性骨髓瘤患者中也存在UTX突变，Trithorax复合物成分MLL1、MLL2和MLL3突变与HOXA9高表达相关联，证实了UTX在HOX基因中的调节作用。UTX在肾癌组织过表达，癌旁组织表达量相对较低，其表达仅与病理分级相关〔19〕。慢性骨髓性白血病(CMML)的一项研究发现，尽管UTX和EZH2在H3K27me3调节中的作用相反，但是两者在CMML中均功能丧失发生基因突变，在CMML患者样品中这些突变以相互排斥的方式存在，UTX和EZH2缺陷分别与ASXL1和TET2缺失和突变相关，而这两种基因也涉及基因表达的表观遗传调节，在同一疾病急性淋巴细胞白血病的背景下，UTX和JMJD3两种蛋白质具有相似的酶的功能可具有相反的作用〔20〕。雄性急性T淋巴细胞白血病具有较高的发病率，H3K27me3去甲基化转移酶UTX是急性T淋巴细胞白血病中的抑癌基因，具有性别特异性与X染色体密切相关〔21〕。在膀胱癌组织中UTX的表达明显减少，在体外具有增强癌细胞增殖的作用；而在体内具有促进肿瘤生长及癌细胞迁徙的作用〔18〕。在乳腺癌细胞中，H3K27去甲基化酶UTX可激活细胞增殖相关基因的表达，与H3K4甲基转移酶MLL4的C末端区域结合共同调节癌基因和促转移基因；体外乳腺癌细胞中敲除UTX后癌细胞增殖和侵袭能力明显降低。临床乳腺癌患者UTX或MLL4高表达表明预后不良〔22〕。MLL2和UTX基因作为组蛋白修饰的重要基因被报道与癌肿的病理密切相关。到目前，6个歌舞伎综合征被报道发展成不同类型的肿瘤，如治疗前B细胞、肝母细胞瘤、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤和纤维黏液肉瘤，被认为是一种癌症易感综合征。更特异性的PRC2的抑制剂可用来治疗因UTX突变引起的造血系统的肿瘤〔23〕。采用全外显子和全基因组二代测序研究髓母细胞瘤发现，UTX、MLL2、MLL3等不同的染色质调节子突变〔24〕。H3K27甲基转移酶EZH2在髓母细胞瘤中高表达，H3K4me3调节子CHD7和ZMYM3失活也发生突变。在髓母细胞瘤中H3K27和H3K4甲基化异常是关键点〔22〕。在UTX突变的癌细胞系中UTX蛋白的表达降低，当重新表达UTX后，在靶基因启动子区域H3K27me3水平降低，同时癌细胞的增殖被抑制〔25〕。以上研究表明，目前染色质调节机制发生在一个经常性的突变靶向在广泛的癌症类型中，强调在正常组织中正确调节染色质重塑动态平衡的重要性。

3展望

肿瘤相关的UTX基因突变机制研究尚未完全阐明。UTX在肿瘤发生发展过程中不仅仅发挥去甲基化酶的作用，可能还参与其他更加广泛的调节网络，还有待进一步的深入研究。组蛋白H3K27 去甲基化酶与肿瘤发生的研究对癌症发展过程有了更好的理解，组蛋白其他修饰作用或参与去甲基化酶UTX的调节，基础实验可以为机制研究的深入提供可能，但临床上肿瘤发生、发展和预后等潜在的表观遗传机制更有价值和意义，今后的研究可以从临床入手，多中心，多样本的随机对照研究，借助高通量测序技术研究H3K27去甲基化酶UTX，结合生物信息学分析和已有的临床样本信息库，或能从“精准医学”方面为癌症诊断和治疗提供新的思路。

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〔2015-08-10修回〕

(编辑袁左鸣)

基金项目：国家自然基金青年科学基金项目(No.81503659)；中国博士后科学基金面上项目(No.2015M570380)

通讯作者：黄艳(1976-)，女，博士，主治医师，主要从事中医药表观遗传学机制研究。

〔中图分类号〕R73

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)09-2278-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.109

1上海中医药大学上海市针灸经络研究所

第一作者：杨贇(1973-)，男，主治医师，主要从事心血管疾病研究。