乙型病毒性肝炎表面抗原水平与肝细胞癌发生发展关系的研究进展



乙型病毒性肝炎表面抗原水平与肝细胞癌发生发展关系的研究进展

孟令薇王江滨郭宏华

(吉林大学中日联谊医院消化内科，吉林长春130033)

〔关键词〕乙型病毒性肝炎表面抗原；乙型病毒性肝炎；肝细胞癌

第一作者：孟令薇(1987-)，女，在读硕士，主要从事消化系肿瘤的发病机制及治疗研究。

肝细胞癌(HCC)好发于中老年，也有年轻化的趋势，是最常见恶性肿瘤之一，死亡率高，早期诊断及早期治疗可很好地预测远期疗效。病毒性肝炎是肝细胞癌众多因素中最主要的病因。血清乙型病毒性肝炎表面抗原(HBsAg)是可靠的乙型病毒性肝炎病毒(HBV)感染的标志。除了HBV-DNA，HBsAg水平也被证明可以帮助判断疾病自然过程，且在指导治疗、预后上发挥重要的价值。在乙型病毒性肝炎e抗原(HBeAg)阳性患者，高水平的HBsAg提示低纤维化和免疫耐受;而低水平的HBsAg可降低肝癌的风险。因此本文探讨是否可以通过控制HBsAg水平来降低肝癌的风险。

1流行病学特征

HBV是世界上最流行的感染性病毒之一，目前很多学者认为HBV可能通过与生长调控基因相互作用而促进肝细胞的异常增殖，抑制肝细胞的凋亡，最终发展为肝癌。病毒感染持续时间、病毒的载量、是否为HBV和HCV混合感染、是否规范的接受过抗病毒治疗、年龄、性别都与HCC的发生发展密切相关。感染HBV与人类感染免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)有着很多相似之处。然而，系统研究发现这些病毒之间有着实质性的区别。考虑HCV可能用即将到来的新的治疗方法来清除病毒并达到病毒的完全持续应答(SVR)〔1〕。相比之下，HIV的治疗是强制性的，因为目前没有从宿主细胞选择清除病毒的细胞。 而慢性HBV感染存在不同的阶段，这些阶段是根据HBV-DNA划分的。(1)免疫耐受期：HBeAg及HBsAg阳性；(2)免疫清除期阶段，需要积极治疗；(3)非活动期，并不一定需要治疗〔2〕。由于HBV不能被清除，对于感染HBV治疗的最终目的是HBsAg的消失及得到HBsAg血清学转化。HBsAg反映了cccDNA的转录活动，故HBsAg可以做为预测HBV感染的自然过程、合并HBV感染的肝病程度及指导治疗的指标。

2致病机制

血清HBeAg水平与HBV复制情况相关，根据HBeAg的自然过程可以将其区分为不同的阶段，根据不同阶段将进一步对HBsAg阳性进行详细地阐述。(1)围产期获得HBV感染开始于免疫耐受阶段，免疫耐受期HBeAg及HBsAg阳性，这个阶段可持续约20~30年，这个阶段的特点是高水平的HBV-DNA和正常的转氨酶。最新的研究表明，欧洲人和亚洲人的HBsAg水平倾向于4.9 logIU/ml〔3，4〕，HBsAg>100 IU/ml提示免疫耐受〔5〕。免疫耐受阶段的病人通常没有或很小的组织学病变。最近的一项研究表明，HBeAg阳性患者丙氨酸转氨酶(ALT)低，表面抗原水平> 25 000 IU/ml，预测价值(PPV手术)肝纤维化 90%为阳性〔6〕。这些发现可能会降低肝脏活检的必要性及指导可能的治疗方案。根据这些结果表明，在HBeAg阳性患者中，HBsAg水平较低，而在HBeAg阴性患者与中度到重度纤维化有关〔7〕。这些发现表明HBsAg水平在HBeAg阳性的患者中与在HBeAg阴性患者中是有区分的，并且可能反映了已经部分控制的免疫系统。(2)免疫清除阶段紧随免疫耐受期，这个阶段免疫系统试图清除病毒，这个阶段的特点是HBV-DNA水平多样化，一般倾向于减少。肝脏活检可见肝炎明显活跃。ALT水平波动，但往往高于正常上限。然而，HBsAg水平下降，反映了正在进行的免疫反应。大多数病人免疫清除期导致HBeAb血清转化，而血清学没有转化的病人，肝硬化或HCC的发展风险增加。通常对于HBsAg阳性患者，最好的状态是在HBeAg阴性不活动的状态HBeAb产生，HBV-DNA载量低，肝脏活检没有明显改变。由于ALT和HBV DNA水平的波动，区分HBeAg阴性的慢性肝炎和不活动载体的状态可能会很困难，并且要求更紧密地监控〔2,8,9〕。

3进展

在我国，“HBsAg、HBeAg和抗-HBc三者均阳性”的患者病毒复制活跃，传染性强，临床症状明显，肝脏功能损害严重，是肝癌的高危人群，易被重视并积极治疗。对于HBeAg阴性的慢性乙型病毒性肝炎合并HCC患者，HBV可在免疫作用下发生基因突变导致HBeAg表达障碍，遂血清中HBeAg阴性患者的HBV可仍在复制〔10〕。自2010年以来，HBsAg的量化已经越来越多地用于评估病毒复制〔11〕。且HBsAg的量化水平被认为是病毒复制活跃的重要标志〔4，12，13〕。HBV感染治疗的最终目标是使HBsAg消失，为了区分乙型肝炎病程后两个阶段和评估HBV感染自然过程的预后，现已经研究了不同的标记物。研究表明HCC的发展取决于HBV-DNA病毒载量，且高的HBV病毒载量是HCC术后复发的独立危险因素〔14〕。通过测量血清HBV-DNA的载量，当HBV-DNA > 2 000 IU/ml的患者，13年HCC的累积发病率为3.57%；而HBV-DNA > 20 000 IU/ml水平的患者，HCC的发病风险变得更加突出，超过12%。但更新的研究表明：在 HBeAg阴性人群中，HBsAg 水平<1 000 IU/ml，甚至<100 IU/ml，可降低HCC的危险性。出现乙肝抗原抗体(Hepatitis b surface antigen antibody)和HBeAg抗体(HBeAb)的患者累积患肝细胞癌的风险<1%，这表明HBsAg在血清转化和病毒免疫的控制中有巨大的作用〔15〕。Fattovich等〔16〕研究表明，HBsAg消失的代偿期肝硬化的患者14年生存率接近100%。当以HBsAg水平<100 IU/ml作为基线水平时，增加了HBsAg清除的机会〔17〕。在HBV感染的自然病程中，HBsAg水平在慢性HBV感染病程的不同阶段和不同的HBV基因型间有着显著地变化〔12，18〕。低水平的HBsAg和基因型为B或C的HBV感染者的HBsAg被清除的机会更高、肝炎活动的风险较低〔19〕。尽管患者HBV-DNA水平不到2 000 IU/ml通常指定为不活跃或低风险的HBV携带者，这些病人的术后肿瘤复发率仍然很高。近期，更多的研究表明HBsAg水平可对肝癌手术治疗后复发进行评估。高水平的HBsAg增加了HCC手术切除治疗后复发的风险。研究显示HBsAg水平和HBV载量有着正相关性〔20〕。HCC水平可能作为新的标记补充HBV-DNA水平在预测HCC复发，特别是HBeAg阴性、低病毒载量的患者〔21〕。在免疫清除期和HBeAg阴性阶段的晚期HCC和代偿期及失代偿期肝硬化患者中，HBsAg水平和HBV-DNA血清学之间有着显著正相关性(P<0.001)〔22〕。且研究表明HBV-DNA水平与早期HCC复发有关，而HBsAg水平与HBV有关的晚期HCC切除治疗后复发有关〔23〕。

4展望

从HCC患者肝脏损害的程度来看，HCC组的肝脏损害程度显著高于非HCC组，这一点是勿庸置疑的。高水平的HBsAg显著增加患肝硬化的风险(优势比2.51;95%可信区间2.00~3.14;P<0.01);高水平的HBsAg增加HCC发生的风险(优势比2.21;95%置信区间2.21~1.52;P<0.01);高水平的HBsAg与晚期HCC切除治疗后复发的风险有着密切关系(优势比2.02;95%置信区间1.48~2.77;P<0.01)〔24〕。我国HCC的发病率较发达国家高5～10倍，且HCC的高发区亦是乙型肝炎的高发区，HBsAg阳性者较HBsAg阴性者发生HCC的相对危险性高12.1~24.7倍。所以，我们应更好地监测HBsAg定量，尽早使HBsAg清除，这样可以更有效地降低HCC风险，且更好地对肝癌预后及术后给予更好的评估。

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〔2015-01-17修回〕

(编辑徐杰)

通讯作者：郭宏华(1964-)，女，主任医师，副教授，硕士生导师，主要从事消化系肿瘤的发病机制及治疗研究。

基金项目：吉林省科技厅资助项目(20140311092YY)；吉林省卫生厅科技资助项目(2011S011)；长春市科技局资助项目(12Z931)

〔中图分类号〕R512.6

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)04-1001-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.113