老年慢性粒细胞白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制剂治疗进展

黄　林　石庆之

(南昌大学第二附属医院血液内科，江西　南昌　330006)



老年慢性粒细胞白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制剂治疗进展

黄林石庆之

(南昌大学第二附属医院血液内科，江西南昌330006)

髓样白血病；酪氨酸激酶抑制剂

慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于造血干细胞的恶性疾病，以费城染色体(Ph)和(或)BCR-ABL融合基因为特征。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的应用，使CML慢性期(CML-CP)患者几乎可达到一般人群预期寿命〔1〕。然而,大多数CML-CP患者需要终身服药。对于老年或TKIs治疗下逐渐步入老年的CML-CP人群，管理将变得更加复杂。迄今为止,第一代TKIs伊马替尼(IM)和第二代TKIs 尼洛替尼、 达沙替尼(DAS)已被大多数国家批准为CML-CP一线治疗药物。本文综述这些药物在老年CML-CP患者的不同疗效、安全性及其优化管理。

1　IM

1.1疗效Gugliotta等〔2〕对559例IM一线治疗的CML-CP患者资料(中位随访60个月)进行分析。患者中位年龄为52岁，分为2组，老年组(≥65岁，n=115)和年轻组(< 65岁,n=444)。两组患者到达完全细胞遗传学缓解(CCyR)和主要分子学缓解(MMR)的中位时间分别为6、12个月。老年组与年轻组CCyR(87%：88%)、 MMR(85%：85%)相似，但无事件生存率(EFS)(55%：67%)、无进展生存率(PFS)(62%：78%)和总体生存率(OS)(75%：89%)较差，考虑与老年组在达完全血液学缓解(CHR)时死亡率高(15%：3%,P<0.000 1)有关。一旦去除这些与进展无关死亡(痴呆、肺栓塞、出血性事件)，生存预后无明显差异。结果表明,老年CML-CP患者获得同年轻人一样的疗效。Sánchez-Guijo等〔3〕研究发现IM治疗12个月，老年患者(中位年龄为77岁)CCyR和MMR同年轻人群相似，分别为72%和55%。Latagliata等〔4〕随访6年内IM治疗的117例CML患者(中位年龄为58.5岁)，其中40例(34%)≥65岁。 老年组比年轻组存在更多伴随疾病(85%：50%)，服用更多伴随药物(85%：43 %)。随访中发现：老年患者发生更频繁的3～4级血液学毒性(25%：9%，P=0.02)和3～4级非血液学毒性(28%：10%，P=0.017)，导致高的IM减量(P=0.001)和中止(P=0.009)。研究〔5〕对211例CML-CP患者(>75岁)进行回顾分析。93%患者存在一种或更多伴随疾病，37%患者存在3种或更多。中位观察30个月，总体CHR、CCyR和MMR分别为90%、64%和47%。3～4级血液学和非血液学毒性分别为19%、21%，导致IM减量和中止率分别为45%、13%。这与Rousselot等〔6〕研究结果一致，提示老年CML-CP患者伴随疾病流行率高，IM治疗不良反应多，程度严重，依从性差。而良好依从性对于获得CCyR、MMR及长期生存至关重要〔7～9〕。所以，对于此类高风险患者，治疗中应密切监测不良反应，及时调整用药或给予对症支持治疗，良好管理伴随疾病，提高依从性,以达最佳疗效。

1.2间歇性IM治疗(INTERIM)虽然老年患者在IM治疗中获得同年轻人可比的CCyR、MMR,但不良反应多,依从性差，从而减少治疗获益。在这种情况下，提高患者耐受性而不影响治疗获益是重要的。研究〔10〕报道INTERIM在老年患者中，76例Ph染色体阳性，BCR-ABL融合基因阳性，年龄≥65岁，IM治疗超过2年，持续的CCyR和MMR患者纳入研究。INTERIM 方案为：1 w用药/1 w不用药(1～4 w)；2 w用药/2 w不用药(5～12 w)；1个月用药/1个月不用药(13 w及以后)。至少随访4年，13例(17%)失去CCyR和MMR，14例(18%)失去MMR。除1例失访外，所有患者恢复持续IM治疗后重新获得CCyR、MMR。没有患者进展为加速、急变期或发生Ph染色体克隆异常、BCR-ABL突变。20例基线存在IM不良反应，其中11例在INTERIM方案治疗下不良反应(液体潴留、皮肤红斑、肌肉疼痛等)消失。间歇性治疗虽未使患者获得最佳、最稳定的缓解，但给老年病人,即使是没有获得深入分子学缓解者(不允许治疗中止)提供一个备选治疗方案。

1.3不良反应大约33%老年患者由于IM不良反应发生治疗中断,尤其是血液学毒性〔3〕。最常见非血液学毒性是浅表性水肿和胃肠道症状，其他还包括疲乏、皮疹、感染、心血管事件等，多发生在有伴随疾病患者〔2～6〕。研究〔11〕表明：IM治疗中充血性心力衰竭是罕见事件，多发生于老年人，先前存在糖尿病、冠心病、心律失常、心肌病和高血压等可诱发。目前机制不明确，一般给予IM减量、停药，利尿，控制液体入量可缓解症状，少数严重者可导致死亡。因此，对存在相关伴随疾病的老年患者，有必要在IM治疗前及治疗中仔细评估心脏状况，严密监测不良反应，根据情况随时调整剂量及支持对症治疗。

2　尼洛替尼

2.1疗效Saglio等〔12〕证实尼洛替尼比IM在新诊断CML-CP患者的优越性。根据年龄亚组分析〔13〕显示老年患者(≥65 岁)与年轻患者有相似的疗效和安全性。老年患者在尼洛替尼300 mg/次，2次/d组和400 mg/次，2次/d组所占比例分别为36/282(13%),28/281(10%)，两组基线2型糖尿病患者为8例(22%)和6例(21%)。两组24个月CCyR分别为83%：68%(年轻患者87%：87%)；24个月MMR分别为72%：61%(年轻患者为71%：67%)。结果提示尼洛替尼300 mg/d，2次/d比400 mg/d，2次/d在新诊断CML-CP老年患者中反应率(CCyR 和 MMR)高，不良反应及治疗中止少。Nicolini等〔14，15〕研究中，1 422例CML-CP患者(IM耐药或不耐受)接受尼洛替尼400 mg/次，2次/d治疗；452例患者(32%)年龄>60岁，包括165例(12%)患者年龄>70岁。3个年龄组(≤60,61～70,≥70岁)尼洛替尼的疗效和安全性类似(≥70岁和≤60岁年龄组CCyR为31%：36%)。研究证实尼洛替尼对IM耐药或不耐受老年CML-CP人群也是安全有效的。

2.2不良反应尼洛替尼在老年患者中耐受良好，3～4级血液学毒性发生率低。血生化异常发生频繁，包括脂肪酶、淀粉酶、血糖、胆红素水平升高。然而，多为无症状一过性升高，胰腺炎、肝损害罕见，没有患者因为高血糖中止治疗〔13～15〕。尼罗替尼治疗中观察到心率校正的QT间期(QTc)延长。所以，对低血钾、低血镁、长QT综合征等患者需慎用。先前有糖尿病、冠心病、高血压、高胆固醇血症患者接受尼洛替尼治疗发展为周围动脉硬化闭塞性疾病风险较高〔16,17〕。临床医生在给此类患者使用尼洛替尼治疗时，应该警惕周围动脉硬化闭塞性疾病发生，一旦确诊，应永久停药。

3　DAS

3.1疗效Kantarjian等〔18〕证实在新诊断CML-CP患者中DAS比IM卓越的疗效。根据年龄亚组分析〔19〕提示:DAS治疗组,< 46岁(n=128)、46～65 岁(n=111)、>65岁(n=20)CCyR分别为88%、78%、85%；MMR分别为45%、47%和50%，无统计学差异。75%患者至少有1种伴随疾病，50%至少有2种伴随疾病。根据伴随疾病亚组分析〔19〕显示：有和无伴随疾病患者12个月CCyR相似，然而，液体潴留在伴随疾病患者中发生率更高。Breccia等〔20〕关于DAS治疗125例IM耐药或不耐受CML-CP患者(>65岁)研究发现：伴随疾病和出现胸腔积液(PE)风险、药物减少或暂停显著相关(P<0.01)；提示治疗前充分评估伴随疾病，有助于识别高风险患者，以便更好地管理。

一项研究〔21〕纳入125例未选择的CML-CP(IM耐药或不耐受)患者(>60岁)。在122例可评估患者中，CCyR为49.3%，MMR为31%；24和48个月OS分别为93.1%、 8.2%；3～4级PE、心包积液发生率为8%；3～4级血液学和非血液学毒性发生率为31.2%、72.2%；DAS 100 mg/d和140 mg/d患者3～4级血液学毒性发生率为20%：50%(P=0.001)，导致药物减量率为27%：88%(P<0.001)。因此，对于IM耐药或不耐受患者老年人群，推荐达沙替尼剂量为100 mg/d。

3.2不良反应PE是DAS治疗中一种典型的非血液学不良反应。先前的心脏疾病(房颤或CHR)、肺疾病(慢性阻塞性疾病、哮喘、肺炎)、自身免疫疾病、高血压及高剂量DAS(140 mg/d)与PE发生显著相关〔22,23〕。临床中老年患者PE也是易于管理的：包括减少DAS剂量或停药，使用糖皮质激素、利尿剂,只在严重情况下行胸腔穿刺抽液或引流术。对DAS治疗中出现呼吸困难、疲乏、水肿等症状时，医生应警惕肺动脉高压的可能。一旦肺动脉高压确诊，DAS应永久终止，转向其他TKIs治疗〔24,25〕。此外，有出血病史或服用抗血小板或抗凝药物患者在DAS治疗中出血风险升高〔26,27〕。

4　伯舒替尼和纳替尼

研究〔28〕提示：伯舒替尼治疗中不良事件(腹泻、呕吐、转氨酶升高)老年(39%)比年轻患者(22%)发生率更高。最少随访24个月后，老年和年轻患者停药率为57% vs 35%(P=0.023)，影响获得CCyR和MMR。最近研究〔29,30〕发现纳替尼治疗中，先前有心血管危险因素患者中出现较高的心血管闭塞的事件。考虑到老年人群中较高的心血管疾病风险,目前未批准纳替尼用于老年CML-CP患者的一线治疗。

综上，IM、尼洛替尼及DAS在老年CML-CP患者可获得与年轻人媲美的缓解率，故应积极鼓励老年病人应用TKIs治疗。但老年患者伴随疾病流行率高，TKIs治疗中不良反应多，药物减量、中止率较高，依从性差，减少治疗获益。此外，伴随疾病带来伴随用药，药物相互作用影响TKIs代谢。依从性和药物代谢决定TKIs血浆浓度；而TKIs血浆浓度和治疗反应直接相关。为提高老年患者TKIs耐受性及依从性，国外学者进行了INTERIM探索，给老年患者,即使是没有获得深入的分子学缓解患者(不允许治疗中止)提供了一个备选治疗方案。DAS和尼洛替尼在CML-CP患者中均显示比IM卓越的疗效，可作为CML-CP一线治疗或IM治疗失败后选择。值得注意的是，BCR-ABL及其位点突变不同，TKIs的选择也不同。对于V299L、T315A、F317L/V/I/C突变，尼洛替尼比DAS更有效〔31〕。在Y253H、E255K/V、F359V/C/I 突变中，DAS可能比尼洛替尼更有效〔32〕。3种药物有着相对特殊的作用靶点和不良反应。因此，有必要对患者伴随疾病、位点突变等进行综合评估，选择适当的TKIs治疗，良好管理高风险患者，密切监测不良反应，提高依从性，以达最佳疗效。由于伯舒替尼在老年患者中较高的胃肠道反应、肝酶升高毒性和尼洛替尼高的心血管闭塞事件，目前暂未批准用于CML-CP一线治疗，有待更多的临床试验来了解其疗效及安全性。

TKIs的出现，使大量CML-CP患者有机会步入老年。然而，在大多数CML-CP患者研究中,纳入对象的中位年龄为50岁左右，相对年轻。而且，多数临床试验严格的纳入标准排外大量存在伴随疾病患者。目前关于老年人群TKIs治疗耐受性,伴随疾病对治疗影响等信息是稀缺的，急需进一步的多中心临床试验来探索老年CML-CP治疗。

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〔2015-05-29修回〕

(编辑苑云杰/王一涵)

石庆之(1957-)，女，硕士生导师，主任医师，主要从事慢性粒细胞白血病研究。

黄林(1989-)，女，在读硕士，主要从事慢性粒细胞白血病研究。

R542

A

1005-9202(2016)17-4382-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.122