C反应蛋白与缺血性脑卒中关系的研究进展

姚立岩　杨晓炜　李海红　李晓霞　高　锦　范　娜　于思雨

(牡丹江医学院公共卫生学院，黑龙江　牡丹江　157011)



C反应蛋白与缺血性脑卒中关系的研究进展

姚立岩杨晓炜李海红李晓霞高锦范娜于思雨

(牡丹江医学院公共卫生学院，黑龙江牡丹江157011)

CRP；缺血性脑卒中；预测；治疗

缺血性脑卒中(CIS)大约占脑卒中总数的60%～80%。缺血性脑卒中也就是人们常说的脑梗死(CI)〔1〕，缺血性脑卒中因其临床表现多变，发病机制复杂，临床防治较为困难。为了在防治方面有所突破，CIS的机制研究显得尤为重要。新的研究表明，炎症反应作为CIS患者脑损伤的重要病理机制之一，参与了CIS的发生、进展全过程,炎症机制的研究正逐步成为CIS机制研究的热点方向。C反应蛋白(CRP)作为急性炎症反应标志物在临床上的应用也日臻成熟。加之CRP在CIS的预测、诊断、治疗、预后等方面的作用较为显著，其研究受到国内外科研人员的广泛关注，现仅就CRP与CIS关系的研究进展进行综述。

1　CRP的生物学特性

CRP属于穿透素蛋白家族成员，在肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1、白细胞介素-6等炎症因子的刺激下主要由肝细胞合成；除此之外，血管平滑肌细胞及粥样斑块内的巨噬细胞也可合成部分CRP。CRP是一种非特异性炎症反应标志物，健康人血清中仅存在微量CRP，一般 CRP 浓度<10 mg/L〔2〕。当机体受到组织创伤、细菌感染等炎症刺激作用时，在短时间内CRP浓度即可迅速升高，并于48～72 h 内升至高峰，伴随着炎症的消退，CRP浓度可逐渐下降。研究发现，CRP 浓度几乎与炎症和组织损伤程度成正相关〔3〕。因而，通过CRP浓度的测定可间接反映出机体损伤程度，可用于辅助判断病情。近年来，随着检测技术的提高，采用一种超敏感方法-乳胶增强免疫比浊法可以检测到微量的CRP，即超敏CRP(hs-CRP)。因为血清中hs-CRP水平较为稳定，波动较小，其浓度不易受到膳食等外界因素的影响，使得hs-CRP成为可反映出微量CRP及其微小变化的低水平炎症状态的敏感指标，这也促使其在临床得到了更为广泛的利用〔4〕。

2　CRP与CIS的发生

CIS公认的最常见的致病因素是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化并不仅仅是简单的脂质沉积过程，而且还伴随着斑块内局部炎症和全身动脉的慢性炎症反应过程。研究显示，无论是动脉粥样硬化的形成过程还是粥样硬化斑块的破裂过程都与炎症损伤有关〔5〕。作为炎症反应标志物的CRP，参与了动脉粥样硬化形成和发展的全过程〔6〕。其机制主要表现为：在CIS发生时，脑组织出现可检测的病理性改变的时间通常在大脑局部缺血后2 h，此时检测可发现CRP水平已经开始升高〔7〕。升高的CRP亦可促进其他炎症活性因子的释放、激活补体系统并起到促凝的作用。CRP通过以上途径促使动脉粥样硬化得以发生和发展，并参与斑块破裂脱落的全过程，从而推动了CIS的进展过程。

2.1动脉粥样硬化的形成与CIS在动脉粥样硬化慢性炎症进展过程中，随着病情的发展，在动脉粥样硬化的病灶部位可以逐渐沉积CRP。伴随着量的积累，CRP可以诱发内皮细胞分泌大量黏附因子使血小板黏附、聚集并表达化学趋化因子；CRP也能够激活单核细胞使其分泌炎症因子，进而促进动脉粥样硬化斑块的形成〔8〕。有研究发现，动脉粥样硬化的病变程度与hs-CRP水平高低密切相关〔9〕；另有研究经超声对CRP浓度不同患者的颈动脉内膜中膜厚度(IMT)值进行了检测，结果发现，CRP浓度高的患者，其IMT数值也在增大，颈动脉斑块的形成也越显著〔10,11〕，进而说明CRP有效促进了动脉粥样硬化的形成。然而，Cao 等〔12〕对老年CIS患者的IMT值和血浆CRP水平的关系也做了分析。其结果表明，CRP水平的上升与IMT值无关，原因可能是CRP水平和颈动脉IMT值虽然都可预测CIS发病风险，但其预测作用是相互独立的。因此，CRP水平与IMT关系的研究还有待进一步开展。但可以明确的是，临床上可以通过测定CRP值来有效预测患者颈动脉斑块的形成。

2.2动脉粥样硬化斑块的稳定性与CIS动脉粥样硬化斑块的不稳定性是决定CIS发生的重要因素。有研究显示，CRP不仅参与了动脉粥样斑块的形成，还与斑块的不稳定性关系密切，这是因为CRP水平升高说明动脉粥样斑块内的炎症活动剧烈〔13〕，此时粥样斑块的稳定性差〔14〕。有研究表明，对于单侧颈动脉狭窄患者来说，在其狭窄侧的颈动脉供血区发生梗死灶的风险无论与颈动脉斑块大小还是与狭窄程度都无直接关系，而与血hs-CRP 水平有关。研究显示，当颈动脉狭窄的程度≤50%时，hs-CRP 水平增高者，提示其颈动脉斑块更有可能为易损斑块，发生缺血性脑血管事件的风险增大；而当颈动脉狭窄程度>50%时，hs-CRP 水平与梗死灶的发生率反而无关。由此看来，当颈动脉狭窄程度较低时，其颈动脉斑块为易损斑块的可能性更大，发生CIS的风险也更大。相关机制尚还有待进一步深入研究〔15〕。

3　CRP与CIS的诊断

CIS临床进展速度很快，早期诊断对于争取有效的治疗时机至关重要。预测CIS发生的可靠指标之一就是hs-CRP水平，通过检测hs-CRP水平可以尽早发现CIS，这对于早期采取适当的治疗措施具有重要意义〔16〕。hs-CRP 作为检测指标其优势在于hs-CRP在体内变化比较小，稳定性好，且对组织损伤非常敏感，因而其预测价值也远高于其他预测指标〔17〕，例如与病因有关的生化指标。hs-CRP的预测特别适合在CIS早期，尤其是当CT和(或)MRI尚不能显示出病灶时，或者尚不能区分损害是否可逆，无法判断症状是暂时的还是长期的情况〔18〕。为了更有效地辅助诊断暂无症状的CIS，可以将血浆CRP、NSE、S-100B三者联合检测的结果作为诊断标准〔18〕，其结果更加可靠。虽然CIS患者hs-CRP水平升高，然而研究尚未发现不同类型CIS患者hs-CRP水平存在差异，因此hs-CRP检测目前尚不能用于CIS不同类型之间的鉴别诊断。如果需要鉴别诊断CIS的类型，则要根据患者的临床表现特征及影像学检查的结果等综合判断〔19〕。不过据DiNapoli等〔20〕研究发现，不同类型病例中以心源性栓塞性CIS CRP水平最高，其次为大动脉粥样硬化性CIS，小动脉闭塞性CIS，其他病因明确性CIS和不明病因性CIS CRP水平均较低。故CRP水平的检测在今后也有望成为CIS临床分型的鉴别手段之一，但仍需进行更深一步的研究。

4　CRP与CIS损伤程度

患者体内的CRP水平在急性CIS病程的不同阶段变化较为明显，通常在0～48 h内，CRP水平呈上升趋势，随着炎症消退，72 h后逐渐下降。因此，在临床上通过CRP水平的监测可大体上判断急性CIS患者的病情进展情况，对CIS的临床诊疗过程可以起到指导作用〔21〕。根据多项关于CRP水平与CIS损伤程度的关系研究发现，CIS患者hs-CRP浓度与其临床神经功能缺损程度呈正相关〔22〕，患者hs-CRP 的浓度越高神经功能缺损越严重，此结论与朱春梅〔23〕、Vinson等〔24〕研究结果一致。最新研究结果表明，hs-CRP浓度与梗死体积也呈正相关〔25〕，患者hs-CRP的浓度越高梗死体积越大；也有研究根据病情程度不同对CIS进行了分级观察，发现病情越重者CRP浓度越高。如并发多脏器功能障碍综合征(MODS)的患者血清CRP浓度最高，其次是急性单纯性CIS(PACI)，而腔隙性CIS(LCI)患者血清CRP浓度最低，各组间差异有统计学意义〔26〕。还有研究显示，急性CIS患者血hs-CRP浓度与蒙特利尔认知评估量表MoCA评分呈负相关，提示hs-CRP可能参与了血管性认知功能损害过程〔27,5〕。此外，高入院CRP水平是急性CIS患者短期死亡和运动功能预后不良的独立预测因素〔28〕，且高入院CRP水平患者CIS的复发的风险也有所增加〔29〕。

CRP水平升高导致急性CIS病情加重可能与以下机制有关：(1)当发生急性CIS时，机体处于急性应激状态，直接引起体内CRP的分泌增加；当脑组织发生缺血缺氧性病理损伤后，损伤局部可产生大量的氧自由基，从而诱发全身炎症反应；随着炎症进展，也导致血清CRP水平进一步升高，增高的CRP可直接损伤血管内皮细胞，使单核巨噬细胞黏附于血管内皮，并堵塞动脉血管，形成血栓，引起病情加重、死亡风险增加〔30，31〕。(2)对于脑梗死体积较大的患者，通常于发病的3～5 d为脑水肿的高峰期，脑水肿也可导致病情进一步加重。综上所述,CRP水平与CIS病变程度密切相关，CRP可作为CIS病情判断的指标，因而，CRP水平监测有助于在临床二级预防处理中采取适当的措施，降低病死率，改善患者预后，提高患者生命质量。

5　降低CRP的治疗策略

CIS因其具有病理生理机制极为复杂、临床症状和体征多变、治愈后易复发等特点，现阶段临床治疗效果仍不理想。若想通过发病机制的研究来寻找更有效的治疗方法，那么积极控制炎症反应可以认为是对抗CIS的新的治疗方向。目前，根据CRP的水平高低来指导抗感染治疗已进入临床试验阶段。国内王爱民等〔32〕报道，CRP是缺血性脑卒中发生和进展的重要介导物，临床上可以将抑制CRP水平作为CIS治疗的靶标。因此，在CIS的临床治疗和复发预防过程中使用抗生素、阿司匹林、他汀类降脂药及规律性运动等措施来降低CRP水平，抑制或终止炎症反应，能有效地阻止动脉粥样硬化的进展及CIS的发生及复发。

5.1他汀类药物阿托伐他汀钙作为临床治疗CIS的常用药物之一，其主要作用机制是可以降低血脂水平，常用于CIS的脑保护治疗并且可以预防复发〔33〕。王荔等〔34,35〕研究还发现，阿托伐他汀除了降血脂外，也能有效降低hs-CRP水平，即通过抗感染、维持动脉粥样斑块的稳定性等机制来降低CIS的发生和死亡；且阿托伐他汀治疗CIS存在剂量效应关系，大剂量治疗效果好，且不会增加不良反应〔36〕。使用大剂量阿托伐他汀(40 mg，1次/d)较小剂量(10 mg，1次/d)更能有效降低患者血清hs-CRP水平，更能显著改善患者的神经功能。临床研究显示，CIS患者经大剂量阿托伐他汀治疗2 w后，美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分明显降低〔37〕。临床上另一种常用的他汀类药物为普伐他汀，对普伐他汀与CRP的关系研究表明，用普伐他汀进行一级预防和二级预防时，均能有效降低用药后血浆CRP的浓度，且未发现该作用与降脂效应有关〔38〕。对于他汀类药物能够降低CRP水平的作用机制说法不一，有人认为这是因为他汀类药物能减少动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的数量，从而使巨噬细胞分泌CRP减少；也有人认为这是因为他汀类药物能抑制与纤维帽溶解有关的基质金属蛋白酶的表达；还有人认为这是因为它能抑制黏附分子的表达。不过，对他汀类药物具有稳定动脉粥样斑块作用的观点是一致的。

5.2抗血小板聚集药阿司匹林作为对抗CIS的临床常规用药，可使血小板环氧合酶发生乙酰化，使血栓素A2的含量降低，从而抑制了由其介导的血小板聚集作用，阿司匹林由此抑制了CIS患者血栓的形成〔39〕。除此机制之外，徐光燕等〔40〕研究还发现，应用阿司匹林也可以通过降低血清CRP水平来抑制血管的炎性进程，从而通过抗感染作用有效预防CIS的发生。实验还显示，大剂量阿司匹林(当剂量>100 mg/d时)效果更佳，尤其对于血清CRP水平原本较高的患者可将血清CRP水平作为调整阿司匹林用量的指标，尽可能增加用量以取得更好疗效。多种研究表明，阿司匹林联合阿托伐他汀钙能更加有效地降低患者CRP水平，对急性CIS疗效更佳，与何苏等〔41〕研究结论一致。因此，阿司匹林联合阿托伐他汀钙用于治疗CIS具有积极意义〔37〕，今后在CIS临床治疗中可以进一步推广。

5.3血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)研究显示，ACEI也能减轻血管炎症反应〔42〕，有可能成为通过抗感染机制保护血管的另一类药物。Hemandczpresa等〔43〕为了评价ACEI对CRP浓度和CIS预后的影响，选定507例CIS首发病例进行了一项前瞻性研究。结果显示，ACEI能有效降低CIS患者的CRP浓度和2年后的心血管事件复发率,这种作用可能正是因为ACEI抑制了患者的炎症反应过程。

另外，改变不良生活方式，如戒烟、减肥、适量增加运动、均衡营养等也有助于降低血清CRP水平。总之，降低CRP水平有利于CIS的一级和二级预防。并且，动态观察患者CRP的改变对于判断CIS患者的病情、评价治疗效果也具有一定的参考价值。将来的研究还需要更多地揭示他汀类药物及ACEI等对减轻动脉粥样硬化病变炎症、防治不稳定斑块方面的作用机制。

6　研究展望

我国正步入老龄化社会，CIS是严重威胁中老年人健康的常见病之一，然而CIS临床治疗效果并不理想，如何通过抗感染治疗打开CIS治疗的新思路，是目前国内外研究热点。之所以将CRP作为抗感染治疗的靶标是因为CRP与CIS的发生、发展、预后都有直接关系，并且该指标的检测简单易行、灵敏度高、可操作性强，临床干预手段明确。尽管CRP影响CIS的确切机制尚未完全清楚，要完全掌握其机制还需要广大医务工作者投入更多精力深入研究，但可以肯定的是，降低CRP水平对降低CIS发生率、促进病情恢复是有效的。因此，对临床上CRP水平较高的患者加强临床监测及必要的干预，平稳降低CRP浓度能有效预防CIS病情进一步进展，促进患者神经功能的恢复，提高其生活质量〔4〕。总之，临床监测和干预CRP水平对于预防和治疗CIS具有重要意义。

1中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010〔J〕.中国全科医学,2011;14(12):4013.

2吴学炜,陈长江,张学东.免疫学与生化方法检测C反应蛋白相关性分析〔J〕.河南科学,2012;30(8):1039-41.

3周行.血清超敏C-反应蛋白及同型半胱氨酸在缺血性进展性脑卒中的诊断意义〔J〕.中国实验诊断学,2013;17(5):960.

4刘娟.C反应蛋白与脑梗死急性期神经功能缺损及预后的相关性分析〔J〕.中国实用神经疾病杂志,2014;17(24):3-6.

5刘润，周农.老年男性缺血性脑卒中患者炎性因子血清学水平变化与预后的关系〔J〕.中国全科医学,2014;17(7):795-809.

6Pasceri V,Willerson JT,Yeh ET.Direct proin flammatory effect of C-reactive protein on hum an endothelial cells〔J〕.Circulation,2000;102:2165-8.

7Ong CT,Wu CS. Neurological deterioration in patients with first-ever ischemic strok〔J〕.Acta Neurol Taiwan,2007;16(3):143.

8Liu Y,Wang J,Zhang L,etal.Relationship between C-reactive protein and stroke:a large prospective community based study〔J〕.PLos One,2014;9(9):107-17.

9冯凌霄,滕军放,李春,等.脑梗死患者血浆CysC、hs-CRP与颈动脉粥样硬化的关系〔J〕.河南医学研究,2012;2(21):136-8.

10张宝珠.急性脑梗死与高敏C反应蛋白水平及颈动脉斑块性质的相关性分析〔J〕.中国实用神经疾病杂志,2012;15(17):43-44.

11梁雁,吴泳,梁汉周,等.脑梗死患者血清Hcy、hs-CRP水平与IMT的相关性研究〔J〕.中国热带医学,2016;16(1):69-72.

12Cao JJ,Thach C,Manolio TA,etal.C-reactive protein,carotid intim a-media thickness and incidence of ischemic stroke in the elderly:the cardiovascular heath study〔J〕.Circulation,2003;108：166-70.

13梁潇潇,刘学文.急性脑梗死与CysC及hs-CRP相关性的研究〔J〕.中国神经精神疾病杂志,2015;41(3):168-71.

14Heart Protection Study Collaborative Group,Jonathan Emberson,Derrick Bennett,etal.C-reactive protein concentration and the vascular benefits of statin therapy:an analysis of 20,536 patients in the heart protection study〔J〕.Lancet,2011;377(9764):469-76.

15吕向洋,孙可健,帅杰.颈动脉狭窄程度及血hs-CRP 水平对缺血性脑血管事件的影响〔J〕.中国神经精神疾病杂志,2012;38(8):490-3.

16曹莹,谭敏,胡志兵,等.进展性脑梗死与超敏C 反应蛋白、纤维蛋白原、血清胱抑素C 的相关性研究〔J〕.2015,广州医药,46(2):66-8.

17Ridker PM,RifaiN,Rose L,etal.Comparison of C-reactive protein and lodensity lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events〔J〕.N Engl J Med,2002;347(20):1557-65.

18顾国龙,吴波.血浆CRP、NSE和S-100B检测在无症状脑梗死患者中的意义〔J〕.国际检验医学杂志,2012;33(11):1383-4.

19邵华,邹楠,李栋,等.脑梗死患者血清超敏C反应蛋白的水平测定与分析〔J〕.卒中与神经疾病,2012;19(5):299-301.

20DiNapoli M,Papa F.Angioten sin-converting enzyme inhibitor use is associated with reduced plasma concentration of C-reactive protein in patients with first-ever ischemic stroke〔J〕.Stroke,2003;34:2922-9.

21于亚东.C 反应蛋白、D-二聚体与同型半胱氨酸水平在急性脑梗死患者中的变化〔J〕.实用临床医药杂志,2014;18(23):136-7.

2白雪飞,田林琳.脑梗死与超敏C 反应蛋白的相关性分析〔J〕.河南医学研究,2014;23(11):34-7.

23朱春梅.C-反应蛋白、血尿酸水平与急性缺血性脑卒中的相关性研究〔J〕.吉林医学,2015;36(2):318.

24Vinson A,Mahaney MC,CoxL A,etal.A pleiotroic QTL on 2p influences sernm Lp-PLA2 activity and LDL cholesterol coneen-tration in a baboon model for the genetice of risk arteriosclerosis factors〔J〕.Arterios clerosis,2008;196(2):667-73.

25文爱珍,李龙平.血清炎症因子与急性脑梗死的相关性研究〔J〕.中国临床实用医学,2009;3(10):16-8.

26彭华,郭洪志.急性脑梗死及其并发多脏器功能障碍综合征患者血清C反应蛋白水平的变化〔J〕.临床神经病学杂志,2004;17(5):330-2.

27石瑞,张维.脑梗塞后痴呆型血管性认知功能损害与血Hcy和hs-CRP浓度的相关性研究〔J〕.中国美容医学,2012;21(10):39-40.

28黄志煌,罗伟汀,罗柳苏,等.入院血清C 反应蛋白与急性缺血性脑卒中患者近期预后的相关性〔J〕.黑龙江医学,2015;39(3):248-50.

29中华神经科学会,中华神经外科学会.各类脑血管病诊断要点〔J〕.临床和实验医学杂志,2013;12(7):559.

30Moghadasian MH.Experimental atherosclerosis:a historical overview〔J〕.Life Sci,2002;70(8):855-65.

31杰汪.阿托伐他汀联合氯吡格雷对脑梗死患者hs-CRP、MMP-9、TNF-α、IMT及血脂的影响〔J〕.中国实用神经疾病杂志,2016;19(1):3-4.

32王爱民,周颖,肖波,等.脑梗死患者血清C-反应蛋白水平的变化及临床意义〔J〕.临床神经病学杂志,2005;18(2):153-4.

33Ong KL,Waters DD,Messig M,etal.Patients with stable coronary artery disease treated with atorvastatin:from the treating to new targets study〔J〕.Am J Cardiol,2014;113(10):1593-8.

34王荔,石娜,张小菊,等.阿托伐他汀对脑梗死患者hs-CRP、MMP-9 水平的影响〔J〕.卒中与神经疾病,2014;21(1):23-5,封4.

35庞潇丽.阿托伐他汀对急性脑梗死患者血清超敏C反应蛋白水平的影响〔J〕.中国临床研究,2014;27(12):1482-4.

36梁骥,刘生刚.不同剂量阿托伐他汀治疗早期急性缺血性脑卒中的临床疗效比较〔J〕.基层医学论坛,2016;20(4):440-2.

37许一帆.不同剂量阿托伐他汀治疗急性脑梗死的疗效及对血脂、血清CRP的影响〔J〕.当代医学,2012;18(21):142-3.

38Albert MA,Danielson E,Rifai N,etal.Effect of statin therapy on C-reactive protein levels:the pravastatin inflammation/CRP evaluation(PRINCE):a randomized trial and cohort study〔J〕.JAMA,2001;286:64-70.

39刘金平,向水,董念国,等.细胞因子信号转导抑制因子3抑制血小板衍生生长因子-BB诱导的血管平滑肌细胞炎症反应的作用及其机制〔J〕.中华实验外科杂志,2012;29(4):581-4.

40徐光燕,邓志宽.阿司匹林对脑梗死患者血清C反应蛋白含量的影响及意义〔J〕.中国临床康复,2003;7(28):3814-5.

41何苏,黄莺莺，隆世宇.阿托伐他汀联合拜阿司匹林对缺血性脑血管病患者颈部动脉斑块及血清OxLDL、hs-CRP的影响〔J〕.海南医学,2016;27(1):30-1.

42夏明栓.阿司匹林联合阿托伐他汀钙对急性脑梗死患者C反应蛋白的影响〔J〕.中西医结合心脑血管病杂志,2015;13(4):549-50.

43Hemandcz-Presa MA,Bustos C,Ortego M,etal.ACE inhibitor quinapfil reduces the arterial expression of NF-kappaB-dependent proinflammatory factors but not of collagen Ⅰ in a rabbit model of atherosclerosis〔J〕.Am J Pathol,1998;153:1825-37.

〔2016-06-10修回〕

(编辑曲莉)

国家自然科学基金(No.81072370)；黑龙江省卫生厅科研课题(No.2013182)

李晓霞(1963-)，女，博士，教授，主要从事慢性病流行病学研究。

姚立岩(1979-)，女，硕士，讲师，主要从事慢性病流行病学研究。

R743

A

1005-9202(2016)17-4370-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.117