中医药治疗糖尿病性白内障的优势与思考

2016-02-01李文珊

中国老年学杂志 2016年17期

关键词：晶状体白内障线粒体

李文珊　牛　阳

(宁夏医科大学中医学院，宁夏　银川　750004)

中医药治疗糖尿病性白内障的优势与思考

李文珊牛阳1,2

(宁夏医科大学中医学院，宁夏银川750004)

糖尿病性白内障；中医药

糖尿病(DM)是一组由胰岛素分泌缺陷，和(或)胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖增高为特征的代谢性疾病〔1〕，发病率逐年上升，2013年世界范围内约有3.82亿患者罹患此病，到2030 年该数据将可能达到4.39亿〔2〕。以晶状体混浊为主要特征的DM性白内障(DC)是DM晚期的主要并发症之一，已成为糖尿病并发症中仅次于视网膜病变的第二大眼病〔3〕。其发生主要是由于体内半乳糖激酶活性降低或胰岛素的缺乏，导致机体血糖浓度升高，眼内房水的渗透压增高，晶状体纤维发生渗透性肿胀、断裂或崩解，最终使晶状体完全混浊〔4〕。随着DM患者人数的增加，DC的患病率也逐渐上升。研究表明DC的发生与年龄、视网膜病、血糖控制等多种因素有关〔5,6〕。DC发病机制复杂，病理过程涉及多个分子信号通路的激活，目前治疗主要是针对全身的整体系统性治疗和针对眼部疾患的局部治疗〔7〕。中医药以其整体观念和辨证论治优势，在DC防治中发挥积极作用，能显著改善患者症状及预后〔8〕。本文拟就DC的发病机制、治疗进展及应用中医药对其干预的治疗进行综述。

1　DC的发病机制

1.1高糖微环境中晶状体渗透压的改变晶状体正常稳定的物质代谢保证了晶状体的透明性，其在富含葡萄糖的房水及玻璃体的包围中通过无氧酵解通路进行代谢。葡萄糖通过简单扩散和易化转运等途径进入晶状体，因此房水浓度的变化明显影响晶状体内葡萄糖的浓度〔9〕。当微环境葡糖糖浓度升高，渗透压增大，葡萄糖进入晶体组织，使组织内葡糖糖水平升高，从而打开多元醇信号通路，生成山梨醇〔10〕。而多元醇很难透过细胞膜，若未能迅速被代谢，在细胞内大量积聚可导致细胞内高渗状态，从而引起晶体纤维水肿，最终导致晶体混浊，白内障形成〔11〕。

1.2晶状体蛋白的氧化损伤及糖基化氧化损伤使晶状体结构蛋白发生改变，肽链展开，巯基被氧化，晶状体结构蛋白交联、聚合，可溶性蛋白增多，浓度和光散射增强，导致晶状体出现荧光和色素，晶状体抗氧化防御能力下降。蛋白质的糖基化是指机体在不需要酶催化的状态下，蛋白质和葡萄糖之间自动发生缓慢且持久的形成糖基化蛋白的过程，又称为非酶糖化反应。非酶糖化的广泛性对蛋白质的结构和功能至关重要，在糖尿病高血糖的作用下，半衰期较长的晶状体蛋白更容易发生非酶糖化反应，使得蛋白质变性，糖尿病性白内障形成〔12〕。

1.3高糖微环境下晶状体细胞周期的改变研究证实，高浓度葡萄糖可诱导晶状体上皮细胞进入有丝分裂，后又阻碍了有丝分裂的完成，从而干扰细胞周期，使细胞更趋于老化〔13〕。

1.4晶状体上皮细胞中“线粒体自噬”蛋白的改变线粒体决定细胞的生存和死亡。一方面，线粒体是细胞的能量工厂，通过氧化磷酸化为细胞的生存提供能量和生物合成的底物；另一方面，线粒体代谢过程中活性氧的异常积累会引起线粒体损伤，从而释放促凋亡蛋白。为维持细胞的正常活动状态，受损伤或不需要的线粒体需被及时清除掉，这一过程被称为“线粒体自噬”。有学者发现，线粒体膜电位降低和线粒体通透性膜孔开放能引起线粒体自噬，并认为线粒体自噬可能在减少由衰老引起的线粒体DNA突变中起着重要的作用〔14〕。也有研究证实，在高葡萄糖刺激或高龄作用下，“线粒体自噬”蛋白的改变能够导致晶状体丧失对应激的抵抗或晶状体分化，最终形成了白内障〔15～17〕。

2　DC的治疗进展

目前，DC最主要的治疗方法包括系统治疗和局部治疗两部分，眼部局部治疗又包括药物、手术及药物与手术联合等多种方法。分述如下。

2.1药物治疗醛糖还原酶作为多元醇通路的限速酶，通过抑制其活性来阻止DC的发生和发展，临床试验证明，用醛糖还原酶抑制剂有较好的抗DC的疗效。小分子物质牛磺酸，作为一种渗透压调节剂，通过跨膜转运调节达到平衡细胞内渗透压的作用，同时其又是一种理想的抗氧化剂，研究表明，补充牛磺酸可有效减轻晶状体蛋白质的糖基化和氧化程度，减少晶状体细胞内小分子蛋白质和酶的渗漏，从而保护晶状体的透明性〔18〕，因此，牛磺酸有望成为临床上治疗DC的理想药物。

2.2手术治疗最早，白内障手术方式主要是囊内、囊外摘除术，原理都是将晶状体悬韧带离断后完全摘除晶状体，以达到恢复视力的作用〔19〕。随着科学的发展，早期的手术方法已被更新更先进的手术方法取而代之：现代白内障摘除联合人工晶体植入术〔20〕，主要包括小切口白内障囊外摘除和人工晶体植入术和超声乳化白内障吸出和可折叠人工晶体植入术。手术的关键是手术前将血糖有效控制，糖尿病患者白内障手术前理想血糖控制在3.90～6.11 mmol/L内，较好控制在6.12～7.22 mmol/L内，一般控制在7.23～8.33 mmol/L内，8.34 mmol/L以上为控制不佳，不能进行手术。

药物治疗的作用主要为晶状体提供营养，延缓晶状体上皮细胞的衰老，但不能使混浊的晶状体恢复透明，只有手术能做到这一点。但手术又有其局限性，其大多在成熟期DC患者应用较广，不适用于未成熟期DC患者。同时，手术疗法作为一种创伤性治疗方法，在改善患者症状的同时也使患者的眼部功能受到一定损害，产生眼部炎症等一系列手术并发症、后遗症，这也成为限制手术治疗的原因之一。

3　中医药干预治疗DC

3.1中医理论对DC的认识DC属中医学“圆翳内障”范畴，是指晶珠混浊，视力渐降，终至失明的慢性眼病，因最终在瞳神中间出现圆形银白色的翳而得名。《秘传眼科龙木论》曰：“凡眼初之时，眼前薄烟轻雾，渐渐加重，不痛不痒，渐渐失明，且不辨人物，唯睹三光”。“肝开窍于目”、“肝气通于目，肝和则目能辨五色矣”。晶珠属肾，肝藏血，肾藏精，肝血依赖肾精的滋养，肾精亦赖肝血才能化生。若肝肾不足，脏腑精血之气不能上荣于目，导致晶珠失养，则易生白内障，故《灵枢·天年论》谓“五十岁，肝气始衰，目始不明”。中医界认为：“肝肾阴虚，肾水衰竭，精血津液不能上承于目，目络瘀阻，晶珠失养”是糖尿病白内障发生的主要病机。因此，中医药治疗本病多从肝、肾两脏入手，分别给予滋补肝肾、补精益髓、活血养血化瘀以及明目除翳等治疗方法，疗效显著。

3.2单味中药对DC的影响

3.2.1金樱子中药金樱子为蔷薇科金樱子的果实，含有皂甙、类黄酮、多糖等生理活性物质，具有较强抗氧化作用，能显著清除各种自由基导致的细胞膜破坏及脂质过氧化产物的产生。刘越峰等〔21〕研究发现，金樱子可通过上调HO-1的表达，从而抑制线粒体活性氧的过度产生以及线粒体膜电位的变化，从而预防DC的发生。

3.2.2决明子中药决明子具有清热明目退翳的功效，研究显示，其能显著降低晶状体氧化应激，提高晶状体抗氧化能力，防止晶状体浑浊，减轻白内障症状〔22〕。正如《本草正义》中云：“决明子明目，乃滋益肝肾，以镇潜补阴为义，是培本之正治，非如温辛散风，寒凉降热之止为标病立法者可比，最为有利无弊”。

3.2.3补骨脂中药补骨脂味苦、辛，性温，归肾、脾经，具有补肾纳气之功效，研究证明，补骨脂提取物异补骨脂素有增强晶状体上皮细胞的抗氧化能力，显著减轻实验性氧化损伤的晶状体上皮细胞的凋亡程度〔23,24〕，为开发中医药防治DC提供实验依据。

3.2.4石斛中药石斛为名贵传统中药，早有古籍记载其有滋阴补肾、明目强身之功效。易燕群等〔25〕通过对石斛提取物石斛酚和丁香酸进行实验研究发现，其具有抗高渗、抗氧化的作用；两者联合应用对保护晶状体透明性具有良好协同作用，也为中医药防治DC提供了实验依据。

3.2.5枸杞子中药枸杞子味甘，性平，归肝、肾经，始载于《神农本草经》，被列为上品。《本草纲目》载曰:“枸杞，补肾生精，养肝，明目，坚精骨，去疲劳，易颜色，变白，明目安神，令人长寿”〔26〕。黄鑫等〔27〕实验研究证实，枸杞子提取物枸杞多糖对SD大鼠DC的形成具有一定的延缓作用。

3.3中药复方对于DC的影响

3.3.1五子衍宗丸李广远等〔28,29〕对中成药五子衍宗丸进行研究发现，五子衍宗丸可提高红细胞超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性，降低丙二醛的含量；能保持小鼠透明晶状体的百分率达40%。说明五子衍宗丸可通过对抗氧化损伤，延缓DC病变发展的进程。

3.3.2复方水蛭滴眼液复方水蛭滴眼液是以民间验方为基础，以复方水蛭为主要成分组成。严京等〔30〕的研究显示复方水蛭滴眼液具有较好的延缓和减轻实验性大鼠半乳糖白内障的作用。黄秀榕等〔31〕实验研究还发现复方水蛭滴眼液能抑制过氧化氢(H2O2)诱导的晶状体上皮细胞(LEC)的凋亡，说明复方水蛭滴眼液能防止和延缓白内障的发生发展。

3.3.3石芍明目散中药复方石芍明目散主要由石斛、白芍、赤芍、决明子、黄精等药物组成，具有养阴行血，通络明目之功效。刘青等〔32〕研究发现该方可明显降低大鼠晶状体中丙二醛含量，提高超氧化歧化酶活性，增强DC大鼠抗氧化能力，减轻晶状体的氧化损伤，延缓DC的发展。

3.3.4内障丸詹敏等〔33〕用中药复方内障丸与单味中药菟丝子的有效成分分别培养SD大鼠晶状体，结果显示，两者都能有效延缓氧化损伤所致的晶状体混浊的发生和发展，但后者的抗氧化损伤作用优于前者，能更有效地抑制晶状体上皮细胞凋亡，从而更好地保护晶状体上皮细胞的结构，减缓DC的发生发展。

4　展望与思考

DC作为最主要的世界性致盲眼病，迄今为止仍然没有特效药物治疗，目前手术仍是首选治疗方法，但术后诸多并发症、后遗症如视网膜脱落、虹膜炎、角膜水肿等也同样困扰着人们。且手术治疗大多应用于DC成熟期，对于本病早期则疗效欠佳。同时，手术治疗的费用昂贵，也一定程度上限制了其临床应用。

中医学理论体系完整，尤其在眼部疾病的防治方面，具有独特的理论基础和丰富的治疗经验，具有广阔的应用前景。多项研究已显示，中医药能显著改善DC症状及促进预后，发挥积极治疗作用。但仍有以下不足之处：①目前大多数中医药对DC的治疗研究集中在对疗效的判定上，而其具体的作用机制研究甚少；②在已有的中医药防治DC研究中，对单味中药及中药有效成分的探讨较多，中医复方研究相对较少；③在中药复方的研究中，主要以经验方剂和自拟方为主，对于中医经典成方的研究较为少见。因此，挖掘整理中医药治疗DC对于发挥中医药的优势至关重要。积极探索中医药对眼部功能的保护作用及其机制研究，不仅对于白内障的防治具有重要意义，而且对于传统医学的学术体系构建和形成具有优势的医药产品开发应用具有重要意义，使其更好地服务于临床，将成为以后努力的方向。

1Ginter E,Simko V.Global prevalence and future of diabetes mellitus〔J〕.Adv Exp Med Biol,2012;771(9):35-41.

2Nentwich MM,Ulbiq MW.Diabetic retinopathy-ocular complications of diabetes mellitus〔J〕.World J Diabetes,2015;6(3):489-99.

3袁媛,邱霞.糖尿病性白内障发病机制及治疗研究进展〔J〕.转化医学杂志,2014;4(3):244-6.

4沈盛县,严宏.糖尿病性白内障与视网膜病变联合治疗的时机和策略〔J〕.眼科新进展,2015;35(8):791-4.

5吴琛,唐红,徐蓉娟,等.2型糖尿病中医证候与糖尿病并发症关系临床研究〔J〕.辽宁中医药大学学报,2015;17(6):157-8.

6Obrosova IG,Chung SS,Kador PF.Diabetic cataracts:mechanisms and management〔J〕.Diabetes Metab Res Rev,2010;26(3):172-80.

7Khairallah M,Kahloun R,Bourne R,etal.Number of people blind or visually impaired by cataract worldwide and in world regions,1990 to2010〔J〕.Invest Ophthalmol Vis Sci,2015;56(11):6762-9.

8Qiangqian Y,Yong Y,Zhaodong C,etal.Differential protein expression between Type 1 diabetic cataract and age-related cataract patients〔J〕.Folia Biol(Praha),2015;61(2):74-80.

9张超,王陆飞,董宇晨,等.糖尿病性白内障发病机制、流行病学与治疗的新进展〔J〕.中国老年学杂志,2012;32(5):1082-5.

10邹阳,陈鹏,王健.醛糖还原酶的研究进展〔J〕.细胞与分子免疫学杂志,2012;28(9):1002-4.

11胡姗姗,马筰,赵保文,等.晶状体主要内源性蛋白MIP 的突变体致先天性白内障的发生机制〔J〕.眼科新进展,2015;35(2):218-22.

12Zurawska-Plaksej E,Kratz EM,Ferens-Sieczkowska M,etal.Changes in glycosylation of human blood plasma chitotriosidase in patients with type 2 diabetes〔J〕.Glycoconj J,2015;10(22):110-8.

13Chang ML,Chiu CJ,Shang F,etal.High glucose activates ChREBP-mediated HIF-1α and VEGF expression in human RPE cells under normoxia〔J〕.Adv Exp Med Biol,2014;801:609-21.

14Lemasters JJ.Selective mitochondrial autophagy,or mitophagy,as a targeted defense against oxidative stress,mitochondrial dysfunction,and aging〔J〕.Rejuvenation Res,2005;8(1):3-5.

15Brennan LA,Kantorow WL,Chauss D,etal.Spatial expression patterns of autophagy genes in the eye lens and induction of autophagy in lens cells〔J〕.Mol Vis,2012;18:1773-86.

16Costello MJ,Brennan LA,Basu S,etal.Autophagy and mitophagy participate in ocular lens organelle degradation〔J〕.Exp Eye Res,2013;116:141-50.

17Morishita H,Eguchi S,Kimura H,etal.Deletion of autophagy-related 5(Atg5)and Pik3c3 genes in the lens causes cataract independent of programmed organelle degradation〔J〕.J Biol Chem,2013;288(16):11436-47.

18李伟华,亢泽峰.现代医学与传统医学对白内障的研究进展与思考〔J〕.国际眼科杂志,2010;10(2):288-91.

19韦茹倩,蓝正荣.白内障治疗的研究进展〔J〕.当代医学,2013;19(7):14-6.

20张绪迎,张利.年龄相关性白内障手术治疗的循证医学〔J〕.中外医疗,2013;28(2):191-5.

21刘越峰,罗卫民.金樱子诱导HO-1表达对高糖条件下LECs活性氧产生及线粒体膜电位的影响〔J〕.湖北医药学院学报,2013;32(5):412-5.

22郑荣波,黄晓丹,何蓉蓉,等.决明子提取物对链脲佐菌素诱发糖尿病小鼠晶状体氧化应激状态的影响〔J〕.中国实验方剂学杂志,2012;18(9):233-5.

23祁明信,黄秀榕,郭娜,等.异补骨脂素防护人晶状体上皮细胞的凋亡〔J〕.中国临床药理学与防治学,2009;14(12):1371-4.

24冯春燕,黄秀榕,祁明信,等.异补骨脂素对H2O2诱导氧化损伤的人晶状体上皮细胞NF-kB表达的影响〔J〕.中华中医药杂志,2011;26(4):835-7.

25易燕群,杨巧红,苏俊芳,等.抗糖性白内障候选Ⅰ类新药石斛滴眼液临床前治量控制、急毒及刺激实验研究〔J〕.中国中药杂志,2013;38(7):1061-6.

26李时珍.本草纲目(下册)〔M〕.北京:人民卫生出版社,1982:52.

27黄鑫,张伟芳,赵凯.糖尿病模型大鼠白内障形成过程及枸杞多糖干预的实验研究〔J〕.宁夏医科大学学报,2013;35(6):640-3.

28李广远,朱向东,吴红彦,等.五子衍宗丸对糖尿病性白内障模型小鼠氧化损伤影响的研究〔J〕.中国实验方剂学杂志,2007;13(1):62-3.

29朱向东,王燕.五子衍宗丸对糖尿病性白内障小鼠晶状体氧化损伤和多元醇通路的影响〔J〕.中医研究,2013;26(2):66-9.