肺癌靶向药物相关皮肤不良反应的中西医治疗进展*

张誉华，龙 麟，杨 婕，沈 洋，孙 韬

(北京中医药大学东方医院肿瘤科，北京 100078)

肺癌靶向药物相关皮肤不良反应的中西医治疗进展*

张誉华，龙 麟，杨 婕，沈 洋，孙 韬△

(北京中医药大学东方医院肿瘤科，北京 100078)

肺癌是目前世界上死亡率最高的恶性肿瘤，传统治疗方法包括手术、放疗和化疗，随着基因组学、分子生物学技术的发展，个体化靶向治疗应运而生。近年来，以表皮生长因子受体等为靶点的靶向药物研制取得重大进展，有些药物已经应用于临床并取得了满意的效果，但其临床不良反应也不容忽视。肺癌靶向药物中常见的不良反应是皮肤毒性，运用中医辨证结合西医治疗，患者相应皮肤不良反应的发生率可有效降低。故对近年来肺癌靶向药物相关皮肤不良反应进行归纳总结，探讨皮疹、皮肤干燥瘙痒、甲沟炎等皮肤不良反应的中西医治疗方法，旨在为临床提供参考。

肺癌;靶向药物;皮肤不良反应;治疗

靶向药物治疗是近年来恶性肿瘤治疗新的里程碑，它的出现使晚期恶性肿瘤疾病无进展生存期明显提高。靶向药物治疗是指在生物学基础上，具有特异性或相对特异性的肿瘤细胞分子成为治疗靶点，利用配体或抗体与靶点相结合，达到导向或直接治疗目的的临床治疗方法［1］，尽管靶向药物对正常细胞的损伤比传统治疗大大减少，但其不良反应也引起了人们的重视。作用于EGFR靶点上的临床药物如吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼最易发生皮肤不良反应，该不良反应的发生率高达79%～88%，主要机制在于EGFR在促进表皮生长、抑制表皮细胞分化、抑制炎症、促进伤口愈合、防止紫外线损伤等方面发挥着重要作用［2］。EGFR抑制剂导致皮肤毒性的主要原因是其可影响在表皮的角质形成细胞，这些细胞在皮肤的基底层、基底上层以及外毛根鞘均有分布，另外在毛囊上皮细胞、外分泌腺及皮脂腺中均有表达［3］。皮肤不良反应的主要表现为皮疹、皮肤干燥瘙痒、甲沟炎或甲裂、皮肤色素沉着、毛发异常、毛细血管扩张、口腔黏膜炎等。本文就肺癌靶向治疗皮肤不良反应的中西医治疗进展作一综述。

1 肺癌靶向药物相关皮肤不良反应西医治疗

1.1 皮疹

临床治疗多以激素类及抗生素类软膏为主，但研究表明，类固醇激素及抗生素能否应用于不同程度的皮疹，尚存在争议，现治疗多以经验治疗为主。轻度、中度皮疹简单处理配合改善生活习惯，可局部使用地塞米松软膏、氢化可的松软膏、氯林可霉素凝胶或红霉素软膏等，重度皮疹经处理无好转或持续不能缓解者，考虑减轻靶向药剂量或者中止用药。

1.2 皮肤干燥、瘙痒

皮肤干燥瘙痒可使用外用保湿软膏，如尿素类软膏、肝素类似物软膏、神经酰胺调合软膏、凡士林或抗组胺类药物。同时也要注意改变生活习惯，减少使用碱性洗涤剂，洗浴后尽量使用保湿剂防止水分过度蒸发，保持皮肤湿润，减少使用过度蒸发水分的保暖设施，自备加湿器防止天气干燥致使皮肤干燥加重，减少食用含涩液及含组胺的食物，如牛蒡、竹笋、山芋、菠菜、西红柿、草莓、巧克力等。

1.3 甲沟炎

指甲轻度改变脱色和褶皱可暂不作处理，如不见缓解出现甲沟炎者，可应用抗生素类软膏外涂，仍不见缓解者可给予口服或静滴治疗，如米诺环素、头孢呋辛等，更甚者需外科拔甲治疗防止全身感染。

1.4 毛发改变

靶向药物所致毛发改变目前尚无特效疗法，临床治疗药物引起的脱发主要方法是冷敷预防，在血药浓度高峰时间，冷敷降低头皮温度，使头皮血管暂时性收缩，减少药物进入头皮毛囊从而预防脱发［7］。临床也有报道，使用头部扎止血带法预防脱发，阻断头皮血液循环，使药物不能直接作用于头皮毛囊，从而预防脱发［8］。

1.5 毛细血管扩张症

靶向药物所致的毛细血管扩张症多可自愈，部分严重者可能有色素沉着，治疗方法较多，如微波、电灼、液氮冷冻、硬化疗法，局部外用激素软膏等也较常见［6］，常用对患者损伤较少的有强光脉冲治疗、Vbeam激光治疗仪治疗、可调脉宽532激光治疗等。

1.6 口腔黏膜炎

口腔黏膜炎临床治疗较简单，以大量补充维生素、补液、抗炎为主，一般治疗多给予补充高蛋白营养、高纤维饮食，同时可给予局部喷雾喷涂治疗，如利多卡因、西瓜霜等［7］，嘱患者食后勤漱口，保持口腔清洁，减少食物残留及细菌数，多食酸味食物促进唾液分泌。

2 皮肤不良反应的中医治疗

2.1 现代中医治疗皮疹

现代中医方面，研究者多以疏风清热解毒法为主。如徐海燕等［8］证实，消风散联合复方黄水对靶向药物皮疹有确切疗效;崔慧娟等［9］认为，皮疹的发生与热毒、风邪因素相关，采用“止痒平肤液”(黄芩、苦参、白鲜皮、马齿苋等)有效治疗皮肤相关不良反应;张瑶等［10］利用“止痒方”外洗治疗靶向药物所致痤疮样皮疹，证实解毒止痒类中药在治疗靶向药物相关皮疹方面优于炉甘石洗剂;邱玉梅［11］证实，“裴氏黄白散”的起效时间虽长于激素类软膏，但远期疗效明显优于醋酸地塞米松。张培影等［12］研究中药“消疹散”可有效抑制吉非替尼引起的皮疹，同时未降低其治疗作用。

2.2 现代中医治疗皮肤干燥瘙痒

中医治疗皮肤干燥瘙痒的特异性研究偏少，临床报道仅有邹超［13］使用纯中药萃取养肤霜(丹参、红景天)治疗EGFRIs相关皮肤干燥症，以自身对照方法证实其疗效优于尿素软膏，而其他研究者对老年性及其他病理性皮肤瘙痒的研究仅供临床参考。如武晓春采用［14］滋阴养血汤剂、陈得海［15］自拟润肤止痒汤治疗老年性皮肤干燥瘙痒症，均证实中药汤剂治疗老年干燥瘙痒疗效优于口服西药。王月［16］证实加味四物汤在治疗老年性瘙痒症疗效优于氯雷他定片，值得临床推广。

2.3 现代中医治疗甲沟炎

甲沟炎的治疗目前中医临床多采用中药浸泡方式，如匡玉琴等［17］将黄连液浸泡制成黄连纱条外敷，能有效治疗甲沟炎。朱惠云等［18］观察到采用四黄煎(生大黄30 g，川黄连8 g，黄芩15 g，川黄柏29 g)浸泡治疗甲沟炎也有较好疗效。另外沈青等［19］将青黛、大黄、黄柏、赤芍、冰片等研粉用蜂蜜调匀，外敷治疗甲沟炎;皮先明等［20］采用黄地膏外敷皮损处，对照组44例采用鱼石脂软膏外敷皮损处，观察1周后疗效明显;张丽［21］以马黄酊(马钱子、黄连各30 g)治疗甲沟炎，观察组172例采用马黄酊湿敷，对照组120例采用碘伏湿敷治疗，治疗1周后证实马黄酊治疗甲沟炎疗效明显优于碘伏。通过以上研究得出临床较多应用清热解毒类中药外敷或浸泡治疗甲沟炎。

2.4 现代中医治疗毛发改变

对于靶向药物引起的毛发改变，目前临床研究缺乏。其他原因引起的脱发中医治疗较有成效的采用的是内服汤药+外治法治疗。李伟树等［22］自拟首乌贞芨生发汤治疗各种脱发70例，辅以梅花针叩刺头皮加手法按摩，连用3个月，结果显示首乌贞芨生发汤临床使用疗效较好，值得进一步推广。

2.5 现代中医治疗毛细血管扩张

中药治疗毛细血管扩张症仅有袁冰峰等［23］采用强脉冲光联合中药内服外用治疗，中药主要组成:黄芪30 g，丹参、紫草 各15 g，丹皮、白术、槐花、薏苡仁、当归各10 g;对照组70例仅使用单纯强脉冲光治疗，结果观察到中西医组联合疗效明显优于单纯使用西医组，证实中西医结合可以明显提高疗效，且安全性高。侯慧先［24］认为，血热或胃热是导致面色红赤的主因，减少毛细血管充盈可以采取耳部放血疗法，统计总有效率为81.8%，外治法在毛细血管扩张症治疗上也起到一定的作用。

2.6 现代中医治疗口腔黏膜炎

治疗口腔黏膜炎中药内服、外治均有疗效，研究者认为“诸痛疮疡，皆属于心”，泻心火对本病大有裨益，邓庆华［25］采用导赤散+疏肝汤治疗口疮效果显著。冷启宁等［26］治疗口疮以半夏泻心汤为基础方，总有效率94.5%，证实半夏泻心汤对口疮的较好疗效。刘国富［27］以加味泻黄散治疗复发性口腔溃疡30例，其疗效优于口服维生素B2片、维生素C片，同时对患者有整体调节作用。戴珍华［28］治疗复发性口腔溃疡85例，以外用香薷草叶清洗口腔溃疡面，然后含漱香薷草叶煎剂，证实香薷草液对复发性口腔溃疡有较好疗效。

3 展望

近年来，肺癌靶向治疗研究进展较快，靶向药物在肺癌治疗中已显示出无比优越性，对其毒副作用的重视也应加强，靶向药物引起的皮肤不良反应尤其是皮疹给患者带来了很多困扰，如不及时处理可能会影响治疗效果和患者的生活质量。目前对靶向药物所致皮肤不良反应的临床研究日渐增多，但西医治疗仍有一定局限性。在治疗皮疹、甲沟炎、毛细血管扩张症、毛发改变、口腔黏膜炎方面，我国古代医家积累了丰富的临床经验。但现代中医尚缺乏特异性临床研究，已有研究虽取得了一定成效，但数据仍偏少，不能得到普遍认可，临床也无确切分级标准及治疗指南。现代医学在靶向药物相关皮肤不良反应防治方面缺乏相应的药物基因组学和药物临床试验方面的数据，今后可在上述领域开展更为深入的研究。目前已证实，中医药在其治疗方面具有一定的作用，并不断总结这方面的治疗经验，但均为小样本研究，缺乏循证医学证据，仍应积累临床数据或在此基础上进行前瞻性临床研究。靶向药物皮肤不良反应类型较多，对其研究可从不同方面细化并进行分层研究。对本病的研究应以多学科协作为主，结合肿瘤专家及皮肤专家意见制定更加严密的分级和治疗指南。在本病发病早期即进行中西医结合治疗，尽早融合多学科、多种手段治疗，才能最大限度地发挥靶向药物作用，让靶向治疗无“后顾之忧”，使患者最大程度受益。

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Western and Chinese Medicine Treatment Progress of Adverse Skin Reactions Associated with Lung Cancer Targeted Drugs

ZHANG Yu-hua，LONG Lin，YANG Jie，SHEN Yang，SUN Tao△
(Oncology Department，Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China)

The world's highest cancer mortality is lung cancer，traditional treatments for lung cancer include surgery，radiotherapy and chemotherapy．With the development of genomics，molecular biology techniques，individualized targeted therapy emerged，in recent years，the epidermal growth factor receptors as a target for drug development targeting significant progress，some drugs have been used in clinical and achieved satisfactory results．But their clinical adverse reactions can not be ignored．The most common adverse reactions in targeted drug therapy are skin toxicity．In this paper，many of the targeted drugs induced skin reactions were summarized．Discussion the therapy of lung cancer targeted drug adverse reaction from the rash，dry skin itching，paronychia and many skin reactions．Use of traditional Chinese medicine syndrome differentiation，combined with Western medicine treatment，the incidence of adverse reactions in patients with the skin can effectively reduce．This article is intended to provide a reference for the actual work of domestic clinical medicine personnel to develop good treatment options and reduce skin reactions targeted drugs．

Lung cancer;Targeted drugs;Adverse skin reactions; Treatment

R734．2

A

1006-3250(2016)02-0287-03

2015-06-13

北京市中医药科技项目(JJ2013-57)-“养阴清肺，化瘀解毒”法治疗晚期非小细胞肺癌靶向药物相关皮疹的临床观察

张誉华(1989-)，女，河南人，中医师，医学硕士，从事中西医结合临床肿瘤的防治与研究。

△通讯作者:孙 韬(1968-)，女，山东人，副教授，医学硕士，从事中西医结合临床肿瘤的防治与研究，Tel:13011018099。