DNA同源重组修复与乳腺癌的研究进展

邱宇凡，胡蕴慧，张　瑾

(天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤三科，国家肿瘤临床医学研究中心，中国天津乳腺癌防治研究中心，乳腺癌防治教育部重点实验室，天津市肿瘤防治重点实验室，天津　300060)



DNA同源重组修复与乳腺癌的研究进展

邱宇凡，胡蕴慧，张瑾

(天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤三科，国家肿瘤临床医学研究中心，中国天津乳腺癌防治研究中心，乳腺癌防治教育部重点实验室，天津市肿瘤防治重点实验室，天津300060)

双链断裂是真核细胞最严重的DNA损伤类型，主要依赖同源重组途径进行修复。BRCA1/2是该修复通路中的关键因子，以其为核心组成的BRCA肿瘤抑制因子网络中多种致病性突变均可损伤基因组完整性和稳定性，增高乳腺癌易感性。该文结合最新研究进展，对DNA同源重组修复网络中关键基因突变与乳腺癌易感性及个体化治疗策略进行综述，旨在促进相关突变携带者的乳腺癌早期预防、分子诊断和精准治疗。

DNA双链断裂；同源重组修复；乳腺肿瘤；易感基因；抑癌基因；BRCA；化疗

乳腺癌(breast cancer， BC)已成为中国女性最常见的恶性肿瘤，发病率逐年攀升[1]。随着全基因组关联性研究(genome-wide association studies，GWAS)的进展，一系列与BC发生发展密切相关的DNA损伤修复相关基因突变与单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNP)位点得以发现。以BRCA1/2为核心的肿瘤抑制因子网络主要参与包括电离辐射等多种因素导致的DNA双链断裂(double-strands breaks，DSB)的修复过程，通过与多种蛋白组成功能复合体调控同源重组修复 (homologous recombination repair，HRR)，此网络中关键因子突变或SNP可能造成DNA修复能力缺失，引起基因组失稳，导致癌症发生。

1　DNA双链断裂损伤修复

1.1DNA-DSB双链断裂是真核细胞DNA损伤中最严重的类型，由于缺乏一条完整的互补链作为修复模板，DNA序列难以完全恢复，易造成遗传信息的丢失。DSB还可能导致染色体的断裂、丢失和重排，在某些情况下，单一的DSB损伤即足以导致细胞死亡[2]。

1.2DSB修复 DNA双链断裂主要通过同源重组与非同源末端连接(non-homologous end-joining，NHEJ)两条途径进行修复。NHEJ不要求断裂末端的序列同源，修复贯穿于整个细胞周期中频繁且复杂性较低的DNA-DSB；HRR频率远低于NHEJ，主要介导诸如复制叉断裂等复杂性或危险度较高的DSB修复[3]。

2　同源重组修复网络

2.1BRCA家族

2.1.1BRCA1乳腺癌易感基因1(breast cancer 1 , BRCA1)定位于 17q21，编码产物BRCA1由1 863个氨基酸组成，其N末端RING基序和C末端BRCT串联基序是对维持BRCA1基本功能最为重要的两个结构域，也是乳腺癌易感性突变最常发生的部位。BRCA1可通过RING域与BRCA1相关环状结构域蛋白1(BRCA1-associated RING domain 1，BARD1)结合，靶向聚集于 DNA 损伤部位[4]； BRCT域可与带有pSPxF结构的磷酸化蛋白Abraxas、BRIP1和CtIP分别形成A、B、C复合体，介导损伤应答中BRCA1的募集[5]。

2.1.2BRCA2BRCA2(breast cancer 2, BRCA2)基因定位于13q12-13，编码由3418个氨基酸组成、含多个功能域的BRCA2蛋白。BRCA2的N端与PALB2-WD40域结合；通过中间段BRC重复序列和C端Cter结合RAD51家族，使RAD51得以结合至切除修饰后的ssDNA，这两个结构之间的DNA结合域(DNA binding domain，DBD)则用以结合DNA链和DSS1蛋白。

2.2BRCA肿瘤抑制因子网络BRCA1通过与一系列蛋白形成复合体介导DNA HRR以维持染色体结构和功能稳定，并在这一重要作用中处于核心地位。经上游ATM、CHEK2信号转导后，BRCA1可通过PALB2连接BRCA2，继而负载RAD51家族至DNA分子。另外，BRCA1结合MRN(MRE11-RAD50-NBS1)复合体及BRCC复合体后可获得E3泛素连接酶活性；与磷酸化蛋白CtIP、BRIP1、Abraxas(CCDC98)、Aurora A等的相互作用，可影响DNA损伤后初始剪切机制和细胞周期检查点调控等损伤修复相关环节，而53BP1复合体对BRCA1在G1期的抑制作用则保证了同源重组发生于S/G2期[6]。除此之外，BRCA1尚可与错配修复蛋白MSp、MSp、MSH6和MLH1以及BRAD1、MRE11/NBS1、BLM等诸多蛋白及调控因子形成复杂的DNA同源重组修复网络。

3　BRCA1

BRCA1是最具代表性的低频-高外显率抑癌基因，与BC的发生发展关系最为密切。至少30%的遗传性BC和近50%的家族性BC归因于BRCA1基因的种系突变，其突变携带者一生中罹患BC的风险约为60%～80%[1]。

3.1BRCA1与DSBs修复有效的HRR需要以完善的DSB DNA末端切除为基础，在S/G2期，BRCA1对MRN复合体中的MRE11核酸酶抑制作用被解除，MRE11联合CtIP进行短距离DSB切除的同时，BRCA1与CtIP共同募集Dna2，与Exo1核酸酶一起参与长距离切除[7]。在BRCA1突变的细胞中，DNA复制时依赖Tus/Ter-停滞复制叉的异常同源重组会导致遗传不稳定性，增加BC易感性[8]。此外，染色质稳定性受损后可募集p53结合蛋白1(p53-binding protein 1，53BP1)，拮抗BRCA1，引发DSB修复途径的起始选择由HR转向NHEJ[6]，降低修复的精准性。

3.2BRCA1突变与乳腺癌BRCA1突变后引起的单倍体剂量不足和抑癌因子缺失会加剧基因组不稳定性和端粒侵蚀，导致异常形式的细胞衰老，增加BC发病风险[9]。BRCA1突变携带者更易罹患三阴型乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)，且TNBC患者中BRCA1突变比例较高，以家族性BC尤为明显[10]。Couch等[11]的研究显示，TNBC中组织学3级的比例为83%，对于BRCA1突变携带者，这一比例会增加到94%(P<0.001)。有统计表明，亚洲人BRCA1最常见的突变前两位分别为185delAG(c.68_69delAG)和c.390C>A，在中国，南方省市和香港人群中BRCA1 c.470_471delCT，c.981_982delAT也很常见[12]。此外，在携带BRCA1致病性突变的基础上，若还伴有其他染色体位点的SNP，如1q32- rs2290854、4q32.3- rs4691139等，则会更大程度增加BC的发病风险[13]。

4　PALB2

PALB2 (partner and localizer of BRCA2)基因定位于16p12，编码BRCA1/2的桥接蛋白PALB2，分别以N端与BRCA1 C端卷曲螺旋相结合，以C端WD40域与BRCA2 N端结合。

4.1PALB2与DSB修复在G1期，经泛素化的PALB2与BRCA1的结合会受到抑制，限制HRR[14]。在S期复制应激下，PALB2可被磷酸化的复制蛋白A(replication protein A，RPA)募集至停滞复制叉，增强复制叉稳定性并介导其复原[15]。PALB2和BRCA2亦可协同募集并刺激聚合酶η(polymeraseη，Polη)活性，启动Polη介导的重组相关DNA合成，参与下游HRR[16]。

4.2PALB2突变与乳腺癌PALB2单等位基因突变与BC易感性相关，具有中度外显率。目前检测出的错义突变主要有加拿大人群c.2323C>T、c.2323C>T、c.3113G>A和澳大利亚人群c.3113G>A[17]。PALB2的c.1592delT杂合性突变可以将DSB修复引导至单链退火(single-strand annealing，SSA)或微同源介导的末端连接(microhomology-mediated end-joining，MMEJ)等错误倾向较高的修复途径，降低基因组稳定性[18]。

2014年，Antoniou等[19]发表的一项临床研究显示，相比于普通人群，PALB2突变可明显升高其携带者罹患BC的风险，且PALB2突变携带者的临床表型中，Luminal型占比大于TNBC。40岁以下的携带者的患病风险约提高至8～9倍，40～60岁者6～8倍，60岁以上者约5倍，其突变携带者70岁前的绝对患病风险在无家族史者中为33%，而对于有2名以上一级亲属50岁前罹患BC的携带者，这一风险则高达58%[19]。

5　BRCA2

BRCA2是除BRCA1外最重要的BC易感基因，其双等位基因突变会导致严重的D1型范可尼贫血(fanconi anemia，FA)或多种早发性恶性肿瘤，单等位基因突变明显增加有BC家族史的突变携带者尤其是男性携带者的BC发病风险[20]。

5.1BRCA2与DSB修复BRCA2的主要功能在于负载RAD51至DNA损伤部位，这个步骤在HRR中十分关键。研究发现，在G1期，细胞除了抑制损伤DNA的剪切作用之外，更重要的是通过一系列包括阻止BRCA1-PALB2-BRCA2复合体的组装等多步骤阻滞DNA损伤位点对BRCA2的募集[14]，从而保证了HRR顺利发生于S/G2期。BRCA2还可通过稳定RAD51丝状体，以保持复制应激下的基因组完整性，从而稳定停滞复制叉新生DNA，使其免于降解[21]。

5.2BRCA2突变与乳腺癌Kwong等[12]的研究显示，中国和韩国人群中最常出现的BRCA2突变为c.7480C>T，c.1399A>T和c.3744_3747delTGAG等。Lin等[22]通过对台湾人群早发或家族性BC测序发现11种BRCA2杂合有害突变，其中错义突变c.G8243A与HRR缺陷相关。但不同于BRCA1的是，BRCA2突变携带者更倾向于发生Luminal型BC，而非TNBC[23]。BRCA2的SNP意义评估也在不断进展，近期一项对家族性BC的研究显示，BRCA2 c.9976A>T并非无作用性位点变异，应进一步评估其与BC发病风险的相关性[24]。

6　RAD51家族

6.1RAD51RAD51基因定位于15q15，其编码产物RAD51蛋白是真核生物体内的一种DNA重组酶，与原核生物的RecA蛋白同源，可在BRCA2等的募集和负载下，结合于经切除修饰的DNA损伤部位，参与同源部位搜寻与DNA单链交换等过程[3]。Sekhar等[25]针对RAD51 135G>C进行荟萃分析发现此位点纯合突变会增加BC患病风险。在对中国人群RAD51的miRNA结合位点SNP分析后，Wu等[26]发现，rs963917 /rs963918位点的TA和TG单倍型可增加发生BC的风险。

RAD51的5种旁系同源物(RAD51B、RAD51C、RAD51D、XRCC2和XRCC3)表现出与RAD51 20-30%的氨基酸序列相似度，主要维持RAD51蛋白丝状体的稳定性，其中突变外显率较高的RAD51C和RAD51D与BC关系较为密切。

6.2RAD51C和RAD51DRAD51C作为一个低频中外显率的亚效基因，在BC和卵巢癌(ovarian cancer，OC)中可检测出其杂合突变。RAD51C缺失可募集NHEJ相关蛋白至染色质，增加修复后基因组不稳定性[27]。最初由德国的一项入组1100个BRCA1/2突变阴性BC/OC高危家族的研究发现了6个单等位基因致病性突变[28]，而近期Lin等[22]研究也发现，RAD51C c.905-2A>C会导致错误剪接，从而产生危害性。

RAD51D突变之前一直被认为仅与OC相关，但最近西班牙的一项研究[29]分析了841例BRCA突变阴性的家族性或散发早发性BC/OC病例后发现，其中3种RAD51D突变中仅有1种检出OC病例。不过，鉴于RAD51C和RAD51D的突变频率较低，在被基因组学进一步研究证实前，目前尚未考虑将其列为临床常规检测。

7　BRIP1/BACH1

BRIP1/ BACH1(BRCA1 interacting protein C-terminal helicase 1)基因位于17p22，编码蛋白BRIP1/BACH1通过C端与BRCA1核心结构之一BRCT功能域相连，在S/G2期与BRCA1共定位于细胞核。之前有研究认为，携带BRIP1/BACH1低外显率截断突变者的BC患病风险在BRCA突变阴性者中约升高一倍[30]。但近期韩国一项入组的253例BRCA1/2突变阴性高危BC的研究显示并没有发现任何BRIP1截断突变[31]。在之前的研究中，BRIP1一直被认为是中低度外显率基因，然而近期一项荟萃分析显示这一观点尚需进一步病例对照测序研究的确证[17]。最近一项Easton等[32]发表的测序研究结果也显示没有证据表明BRIP1截断突变与乳腺癌风险有关，这使得BRIP1与乳腺癌易感性的相关性开始受到质疑。

8　ATM和CHEK2

共济失调毛细血管扩张突变(ataxia telangiectasia mutated, ATM)基因位于11q22-23，细胞周期检查点激酶2(checkpoint kinase 2, CHEK2)基因位于22q12。ATM蛋白属于PI3K家族，作为DNA损伤应答的上游开关分子激活下游CHEK2蛋白，磷酸化多种关键的细胞周期蛋白(如p53, CDC25和BRCA1等)。

8.1ATMATM杂合突变携带者比普通人群BC患病风险高2倍，在50岁以下的女性中，此风险会提升至5倍[33]。ATM蛋白低表达与较差的乳腺癌特异性生存(breast cancer-specific survival，BCSS)相关(P<0.0001)，同时伴有p53突变者预后最差[34]。研究表明，ATM与CHEK2的表达有明显相关性，数据分析显示两者联合分析具有预后价值，其中ATM低表达伴CHEK2高表达者BCSS最差(P=0.033)[34]。近期Aloraifi等[17]的荟萃分析显示目前仅发现了芬兰人群中ATM c.6903insA这一个始祖突变。

8.2CHEK2CHEK2对BRCA1等蛋白的磷酸化在调控DSB修复时限中具有重要作用。近期Parameswaran等[35]的研究发现，BRCA1会被出现于G1期，S/G2期高表达的SCF(Skp2)蛋白泛素化降解，从而解除对MRE11核酸酶的抑制作用，启动DSB切除过程，CHEK2对BRCA1磷酸化作用如果被抑制，SCF(Skp2)的泛素化作用也会消失，因此证明CHEK2在保证DSB修复顺利发生于S/G2期十分必要。

CHEK2低表达在HER-2过表达BC中较为多见，同时，CHEK2低水平肿瘤较多为激素受体阴性(ER-/PgR-/AR-)表型，且在ER阴性化疗后CHEK2低表达者BCSS最差(P=0.020)[34]。CHEK2*1100delC是已明确的突变热点，其纯合突变可使BC患病风险较非携带者增高6倍，还会使双侧BC和术后复发的风险升高[36]。Liu等[37]通过对2334名可手术原发性BC患者的分析后发现CHEK2 1111C>T(p71Y)突变携带者HER-2阳性者比例较低(15.4%vs30.8%，P=0.038)，且新辅助化疗后pCR率明显高于非携带者(33.3%vs19.5%，P=0.031)，无远处转移生存率稍劣于无突变者差异并无显著性(HR=1.24，95% CI：0.59～2.63)。

9　HRR与乳腺癌治疗展望

家族性和散发性BC患者均可能携带BRCA肿瘤抑制因子网络中核心组分的致病性突变，导致DSB HRR功能缺陷，因而对蒽环类、喜树碱类等DNA拓扑异构酶抑制剂，烷化剂、铂类等DNA链交联剂，奥拉帕尼等PARP-1抑制剂更为敏感，这为细化BC个体化精准治疗提供了新的指导方案。

9.1抗血管生成药物血管生成因子如VEGF、Ang-1和Ang-2在BRCA突变的肿瘤中常存在过表达，TNBC患者常携带BRCA突变，BRCA突变BC患者的化疗敏感性亦与野生型患者存在差异。根据GBG 44-GeparQiunto临床研究的亚组分析结果显示，术前AC序贯T联合贝伐珠单抗方案新辅助化疗后，BRCA突变携带者的病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)率明显高于野生型患者(50.0%vs30.8%，P=0.001)[38]。由此可见，同源重组修复因子与血管生成因子间的相互作用机制尚待深入探究。

9.2铂类TNBC或携带BRCA突变患者对化疗敏感性优于野生型患者。近年，GeparSixto和CALGB 40603两项Ⅱ期临床研究结果均提示，在标准新辅助化疗方案中添加卡铂可以明显增加TNBC患者的pCR率，不过遗憾的是，亚组分析显示，BRCA突变亚组内联合卡铂组pCR率虽然高于未联合组，但差异没有显著性(61.5%vs50.5=0.413)，反而在野生型亚组中联合卡铂的治疗方案pCR率明显高于对照组(50.8%vs33.1%,P=0.005)[39]，说明卡铂在BRCA突变乳腺癌患者中的治疗作用仍需更多研究。

9.3PARP-1抑制剂聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase 1，PARP-1)是DNA单链断裂修复过程中至关重要的DNA结合因子，PARP-1抑制剂可在BRCA1/2等基因突变导致的DNA DSB修复功能缺陷基础上进一步增加基因组不稳定性，引发细胞死亡[40]。其中代表性药物“奥拉帕尼(olaparib)”已被批准应用于BRCA突变的晚期OC治疗，对TNBC的Ⅲ期临床研究也正在进行，初步结果较为满意。除BRCA外，ATM、CHEK2或RAD51C缺失亦可成为PARP合成致死途径的靶点[27,41-42]，这说明携带HRR通路中亚效基因突变者均具有应用PARP-1抑制剂治疗的潜在可能。

9.4Hsp90抑制剂热休克蛋白90(heat shock protein，Hsp90)是细胞内的伴侣分子，广泛参与染色质重构、DNA复制和转录、RNA加工、端粒稳定性维持和DNA修复过程[43]。Hsp90与BRCA1/2、RAD51等多种HRR因子存在联系，应用Hsp90抑制剂可能提高其他上述抗肿瘤药在非BRCA突变BC患者中的敏感性。例如，17-AAG可以抑制BRCA1表达、降解BRCA2；PU-H71和NVP-AUY922可以抑制RAD51复合物的形成； Ganetespib在降解RAD51的同时还会降低ATM激酶的活化。目前有研究发现，HER-2过表达可能会降低细胞对紫杉类药物的敏感性[44]，因而对于非BRCA突变的HER-2过表达BC来讲，应用Hsp90抑制剂可能在抗HER-2靶向药物的基础上提供新的治疗策略。可以说，Hsp90抑制剂结合BRCA相关修复机制，为BC的治疗提供了崭新的治疗思路。

10　结语

从临床角度看，携带BRCA1等易感基因突变的乳腺癌具有早发倾向，多具有不良病理分型和预后状况[11]，因此对乳腺癌高危人群中进行BRCA1及其功能相关易感基因筛查有助于早期诊断和后续针对性治疗，将可能明显改善BRCA相关乳腺癌患者的生存。随着高通量测序技术的发展，低频易感基因突变的作用被不断揭示，可以预见，乳腺癌中DNA同源重组修复因子网络的基础和临床转化研究仍具有广阔前景。

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Research progress of relationship between DNA homologous recombination repair and breast cancer

QIU Yu-fan, HU Yun-hui, ZHANG Jin

(TheThirdDepartmentofBreastCancer,ChinaTianjinBreastCancerPrevention,Treatment,andResearchCenter,TianjinMedicalUniversityCancerInstituteandHospital;NationalClinicalResearchCenterofCancer,Tianjin’sClincalResearchCenterforCancer,KeyLaboratoryofBreastCancerPreventionandTherapyofMinistryofEducation,TianjinKeyLaboratoryofCancerPreventionandTherapy,Tianjin300060,China)

Double-strand DNA breaks(DSBs) are the most deleterious events in eukaryotic cells, and there are two major pathways for repairing them: homologous recombination(HR) and non-homologous DNA end joining(NHEJ). BRCA1/2 proteins are key factors in HR repair pathway for DSBs and play an essential role in BRCA tumor suppressor network, which maintains genomic integrity and stability. Pathogenic mutations of core genes in this network may damage the DNA repair process and increase the risk of breast cancer. This review summarizes the current reports on the relationship between breast cancer susceptibility and mutations of the key factors in DNA HR repair associated tumor suppressor network, and aims at promoting the prevention, molecular diagnosis and precision treatment of the breast cancer patients with aforementioned mutations.

DNA double-strand DNA breaks; homologous recombination repair; breast neoplasm; susceptibility gene; tumor suppressor gene; BRCA; chemotherapy

2016-02-10,

2016-04-15

国家自然科学青年基金项目(No 81402408)；国家科技支撑计划项目(No 2015BAI12B15)

邱宇凡(1991-)，男，硕士生，研究方向：乳腺癌个体化精准治疗策略，E-mail：qyf_tj1229@163.com；张瑾(1966-)，女，博士，教授，主任医师，博士生导师，研究方向：乳腺癌个体化精准治疗策略，通讯作者，E-mail：zhangjin@tjmuch.com.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.07.006

A

1001-1978(2016)07-0910-05

R-05；R342.3；R394.2；R737.902.6；R737.905

网络出版时间：2016-6-20 11:49网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160620.1149.012.html