miR-155调控T细胞分化与功能的研究进展①

陈倩云　范　恒

(华中科技大学同济医学院附属协和医院 中西医结合科,武汉430022)



miR-155调控T细胞分化与功能的研究进展①

陈倩云范恒

(华中科技大学同济医学院附属协和医院 中西医结合科,武汉430022)

miRNA是在真核生物中发现的一类内源性具有免疫调控功能的非编码小分子RNA，长约19～24个核苷酸，由具有发夹结构的约70～90个碱基大小的单链RNA前体经Dicer酶加工而成，在转录后水平调控基因表达。miRNA主要通过与特定的靶信使RNA(mRNA)的3′非编码区直接结合，降解靶RNA或抑制其翻译，进而影响目的基因的表达[1-3]。

miR-155位于人类21号染色体非编码转录本Bic的第三个外显子，最初被命名为BIC，即B细胞整合簇。它是miRNA家族的重要成员，是免疫反应中的关键分子。其在调控免疫系统，维持免疫平衡，尤其是调控T细胞中发挥着重要作用。Rodriguez等[4]发现，miR-155对维持T、B淋巴细胞和树突状细胞(Dendritic cell,DC)的功能不可或缺，在miR-155基因敲除小鼠中，T、B细胞和树突状细胞的功能都被破坏，说明miR-155在维持免疫稳态和免疫系统功能方面发挥着关键作用。Thai等[5]也证实，miR-155能调控免疫系统，尤其是调控辅助性T细胞的分化，影响T细胞功能和T细胞活化后细胞因子的产生。CD8+T细胞内在表达miR-155，可促进其自身增殖，并抑制效应性CD8+T细胞的凋亡；相反，miR-155缺失，则CD8+T细胞的增殖明显受限[6]。此外，miR-155还可下调T细胞活化的负性调节因子细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)，从而促进辅助性T细胞的增殖活化[7]。总之，miR-155在活化的T细胞中表达明显升高，是参与获得性免疫反应的重要介质。近年来，越来越多的研究发现miR-155与T细胞的分化及功能密切相关。本文就miR-155调控T细胞的研究进展作一综述，旨在探讨miR-155对T细胞分化与功能的影响及其在维持免疫平衡和T细胞介导的相关性疾病中的作用和意义。

1T细胞概述

T淋巴细胞(简称T细胞)，是淋巴细胞的主要组分，在免疫系统中主要执行特异性细胞免疫，其在清除病原菌，肿瘤细胞和维持免疫稳态方面有重要作用。按CD4、CD8表型分类，T细胞可分为CD4+T细胞和CD8+T细胞。其中根据分泌的细胞因子，表达的转录因子不同，CD4+T细胞又可分为5个主要亚群，即辅助性T细胞1(helper T cell 1，Th1)、Th2、Th17、调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)和滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cell，Tfh)。Th1主要分泌γ-干扰素(Interferon-γ，IFN-γ)，介导细胞免疫，抗胞内感染；Th2主要分泌白介素-4(Interleukin-4，IL-4)，介导体液免疫，抗蠕虫感染和I型超敏反应；Th17主要通过分泌白介素-17(Interleukin-17，IL-17)，介导早期炎症反应，可促进胞外菌和真菌的清除；Treg则分泌转化生长因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)，发挥免疫抑制作用，抑制其他T细胞的活化和功能；Tfh主要存在于淋巴滤泡中，起辅助B细胞活化与功能的作用。CD8+T细胞可直接作用于靶细胞，介导靶细胞裂解、凋亡。

2miR-155对CD4+T细胞分化的调节

2.1Th1上调miR-155可促使活化后的T细胞向Th1分化。Banerjee等[8]发现，在活化的CD4+T细胞中过表达miR-155可出现Th1优势分化；相反，缺乏miR-155的CD4+T细胞通过抑制IFN-γRα(IFN-γ受体α链)的表达，阻断IFN-γ信号偏向Th2分化。O′Connell等[9]发现，未活化的T细胞接触抗原后，miR-155的表达显著升高，miR-155可抑制IL-4启动子的反式作用因子细胞肌腱膜纤维肉瘤癌基因(c-Maf)，从而调节T细胞向Th1细胞分化。miR-155还可直接作用于含SH2结构域的肌醇5磷酸酶1(Ship1)mRNA的3′UTR,抑制Ship1蛋白的表达，从而削弱Ship1对T-bet的抑制作用，促使活化的T细胞向Th1分化[10]。此外，miR-155也能作用于酪氨酸激酶-信号传导子和转录激活子(JAK-STAT)信号通路的负反馈抑制剂，即细胞因子信号抑制因子1(Suppressor of cytokine signaling 1,SOCS-1)，上调JAK-STAT信号通路的活性，通过IFN-γ-STAT1途径促进T细胞向Th1分化，并促使树突状细胞产生IL-12，其对Th1的分化起重要作用[11]。由此推测，miR-155对Th1分化的影响可能是通过多个作用靶点和调控机制共同完成。

2.2Th2与Th1正相反，研究表明，miR-155下调或缺乏可促使CD4+T细胞向Th2分化。Rodriguez等[4]发现miR- 155缺陷小鼠的CD4+T细胞表现为向Th2细胞分化的趋势，其机制是敲除miR-155可增强IL-4转录因子c-Maf的表达,促进IL-4细胞因子的产生，从而促使T细胞向Th2分化。又有研究认为，敲除miR-155小鼠的初始T细胞识别抗原后无法正常分泌IL-2和IFN-γ，而Th2型细胞因子如IL-4增多，这对出现Th2优势分化的原因作了重要补充。Turner等[12]通过微阵列数据分析显示，miR-155缺失小鼠的Th2细胞中c-Maf和Itk的表达均增加，而c-Maf和Itk又对Th2细胞分化有正向促进作用，且在体内，Itk还是Th2细胞因子产生的必需条件，从而更加完善了miR-155缺失小鼠出现Th2偏向分化的原因和机制。

2.3Th17TGF-β、IL-6、IL-23等细胞因子协同作用，可诱导活化的T细胞向Th17细胞分化。维甲酸相关孤儿受体-γt(RORγt)是Th17细胞的特异性转录因子,Th17主要分泌IL-17、IL-21、IL-22等细胞因子，介导自身免疫性疾病、感染性疾病的发生发展。研究发现，DC与Th17的分化密切相关，DC是Th17细胞分化所需细胞因子IL-6、IL-23的重要来源。miR-155缺失时，T细胞不能正常分化为Th17细胞，原因可能是miR-155缺失的DC在接受抗原刺激后，IL-6、IL-23等细胞因子表达受到抑制所致[4,13]。而O′Connell等[9]发现，miR-155可通过抑制能下调TGF-β、IL-6、IL-23的蛋白，间接促进TGF-β、IL-6、IL-23的表达，从而促进Th17分化。活化的T细胞中，miR-155表达水平上调，有利于Th17细胞的分化。miR-155缺失，Th17细胞数量明显减少，IL-17的生成也大大减少。Bluml等[14]发现，miR-155-/-小鼠的T细胞向Th17细胞分化明显受损，且Th17分泌的细胞因子IL-17、IL-22的水平显著降低。上述研究均表明Th17细胞的分化必须有miR-155的参与。更深入的机制研究发现，miR-155可通过抑制SOCS1，使信号转导与转录激活因子3(Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)持续磷酸化，此时，Th17细胞特异性转录因子RORγt表达增加，从而使Th17细胞分化加强[15]。Escobar等[16]则有不同观点，他们通过体内外研究发现，DNA结合蛋白Jarid2能募集组蛋白H3上赖氨酸27(H3K27)甲基化酶复合体多梳蛋白抑制复合体2(PRC2)，增加H3K27的甲基化，抑制Th17细胞表达IL-22，而miR-155则能抑制Jarid2，解除其对Th17细胞的抑制作用，促进Th17细胞的分化。miR-155表达缺陷的Th17和Treg细胞中Jarid2表达均增加，而Th17细胞因子的表达缺失。故认为Jarid2很可能是miR-155调控Th17细胞分化的关键环节[17]。但这种推测有待于进一步证实。

2.4TregTreg具有独特的免疫抑制特性，主要负调控免疫应答，维持免疫耐受。其免疫抑制性表现为其被TCR介导的信号刺激活化后，能抑制CD4+和CD8+T细胞的活化和增殖，在多种免疫性疾病中起重要调节作用。Treg特异性转录因子-叉头样转录因子(Forkhead box P3，Foxp3)，可以诱导miR-155表达上调，反之，miR-155也可促进Foxp3的表达，两者相互促进，相互影响。miR-155/Foxp3共同调节Treg细胞的稳态[18-20]。为研究miRNA在Treg中的作用，Liston[21]和Zhou[22]等分别建立了Dicer酶缺失、Foxp3基因敲除的小鼠模型，研究发现Treg介导的免疫耐受依赖于miRNA的调控作用。在疾病小鼠体内，Dicer酶缺乏的Treg完全丧失抑制能力。而miR-155缺失的Treg虽表现出自稳和增殖受损，然其抑制其他T细胞增殖的功能却相对完整，故认为miR-155能调控Treg增殖，但对Treg的免疫抑制功能似乎没有直接作用。Lu等[23]则进一步从机制上验证了上述观点，他们发现miR-155在Treg中的表达水平高于其他T细胞亚群，并且主要受Foxp3的调控。同时，miR-155基因敲除小鼠体内的Treg增殖能力降低，但功能未受影响，这可能是miR-155通过抑制SOCS1，调节IL-2受体信号通路，促进STAT5磷酸化，进而促进了Treg的增殖。故miR-155的缺失不会导致Treg免疫抑制功能的丧失，而仅表现为Treg数量上的减少。Kohlhaas等[24]也证实，在miR-155缺失的小鼠体内，虽然Treg数量上明显减少，但Foxp3的表达及其功能并未受到影响，miR-155缺失的Treg对T细胞的抑制能力与正常的Treg无明显差异。此外，Yao等[25]通过分别转染pre-miR-155和抗miR-155至纯化的CD4+T细胞中进行miR-155的过表达与抑制，研究发现Treg的数量在转染pre-miR-155的CD4+T细胞中更多，且Foxp3的表达也相应增多，揭示miR-155可促进Treg的分化及Foxp3的表达。其机制是miR-155直接负向调节SOCS1，作用于JAK/STAT信号通路，而不是SMAD信号通路，从而促进Treg的增殖，但并不释放Treg细胞因子IL-10和TGF-β1，这可能也是miR-155对Treg细胞的生理功能没有直接影响的重要原因。

2.5TfhTfh细胞主要辅助B细胞产生抗体，在体液免疫和抵抗病原体的保护性免疫应答中扮演着关键角色。同时它还与多种疾病的发生有关，如自身免疫性疾病，免疫缺陷，感染性疾病、肿瘤等[26]。Hu等[27]最新研究发现，在慢性炎症中，miR-155能促进Tfh细胞的分化和聚集，且Fosl2是miR-155作用于Tfh的重要靶点。但目前关于miR-155对Tfh细胞调节作用的研究甚少，其调控机制仍不十分清楚。

3miR-155对CD8+T细胞分化的调节

CD8+T细胞通过直接杀伤作用，负责对靶细胞的清除，包括被病毒感染的细胞和表达有肿瘤特异性新抗原的细胞。研究发现，miR-155在初始和中心记忆性T细胞(Centrol memory T cell，TCM)中低表达，在效应记忆性T细胞(Effctor memory T cell，TEM)中表达上调，而在效应性CD8+T细胞中表达最高，这种级联增高的动态表达有利于效应T细胞的快速增殖和记忆细胞的分化[28-30]。miR-155对效应性CD8+T细胞的抗病毒、抗肿瘤作用不可或缺。miR-155过表达能增强效应性CD8+T细胞抗肿瘤应答；相反，miR-155缺失则可致其靶基因SOCS-1聚集，从而限制了CD8+T细胞控制肿瘤生长和抗病毒的作用[6,31]。故他们认为作为CD8+T细胞的重要调节因子，miR-155可用来增强传染性疾病和癌症的免疫调节治疗。此外，Gracias等[29]研究还表明，miR-155缺失一方面通过增强1型干扰素(IFN-α/β)信号的抗增殖效应，使CD8+T细胞增殖受到抑制，另一方面则直接削弱CD8+T细胞的增殖能力；而过表达miR-155可明显增强CD8+T细胞抗病原体和肿瘤免疫。由此，miR-155对CD8+T细胞的增殖分化和功能调节具有重要意义。

4miR-155对T细胞功能的调节

miR-155在T细胞介导的多种自身免疫性疾病和炎症性疾病中异常表达，并与这些疾病的发生发展密切相关。研究发现，在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)动物模型中，miR-155可增强包括Th17、Th1在内的炎性T细胞的分化，从而介导自身免疫性炎症反应，且miR-155的表达与EAE的发生密切相关，敲除miR-155的小鼠不能发展为EAE[9]。Zhang等[32]近期研究发现，miR-155的表达与多发性硬化(MS)和小鼠EAE疾病的严重程度密切相关，miR-155能促进炎症的发展。敲除miR-155，Th1、Th17细胞明显减少，反之，超表达miR-155,则Th1、Th17细胞数量增加，EAE程度加重。故miR-155可通过影响炎性T细胞而作用于EAE和MS，可能会成为其治疗手段的一个新靶点。在类风湿性关节炎(RA)病人外周血单核细胞和滑膜组织中，miR-155等多种miRNA水平显著升高[33]。Stanczyk等[34]进一步发现， miR-155通过抑制RA患者滑膜成纤维细胞和滑膜组织中基质金属蛋白酶-3(Matrix metallo-proteinases-3,MMP-3)和MMP-1的表达，参与滑膜成纤维细胞在RA中的破坏作用，且RA患者滑液单核细胞中miR-155的水平比外周血单核细胞中的水平更高。Oertli等[35]发现，由于miR-155缺陷导致病原特异性Th1和Th17细胞分化受损，故miR-155-/-小鼠无法控制幽门螺杆菌(Hp)引起的感染。由此，miR-155对T细胞介导的控制Hp感染至关重要。Escobar等[36]实验显示，STAT3能活化miR-155，形成STAT3/miR-155轴，促进Th17介导的实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)。Krebs等[37]发现，miR-155可促使实验性新月体性肾小球肾炎Th17细胞的免疫应答和组织损伤，提示miR- 155可能是Th17介导的疾病的一个潜在治疗靶点。Th17介导炎症性肠病(IBD)的研究已达到广泛共识，miR-155通过直接促进Th17细胞的分化和间接影响来源于DC的前Th17细胞因子，从而可能与IBD的发生发展相关[9,38]。相比于野生小鼠，miR-155-/-小鼠可免于葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的实验性结肠炎[39]，这一发现为miR-155可能成为治疗IBD的新靶点提供了依据。

近年来，miR-155在肿瘤中的研究一直备受瞩目。miR-155具有类似癌基因的特性，是一类与肿瘤密切相关的miRNA，其在淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、胰腺癌等实体肿瘤中均呈现高表达。Huffaker等[40]发现，miR-155通过调节IFN-γ水平在T细胞介导的抗肿瘤免疫中发挥重要作用。miR-155基因敲除小鼠，实体肿瘤的生长得以促进，上述结果显示miR-155对T细胞介导的抗肿瘤免疫是必需的。但miR-155能否影响肿瘤的形成及其机制还有待进一步研究。Ji等[41]发现，在肿瘤特定的T细胞中过表达miR-155能增强过继免疫疗法的效果，这也是一种以细胞内在的方式来增强CD8+T细胞的抗肿瘤效应。也有研究发现，miR- 155缺乏之所以促进实体肿瘤的生长，其机制可能是在肿瘤微环境中增加了髓源性抑制细胞(MDSCs)的募集，而募集的MDSCs能促进肿瘤的生长。故上调miR-155在MDSCs中的表达可作为阻止肿瘤生长的治疗手段[42]。然而，Chen等[43]则发现MDSCs促进肿瘤生长的功能又需要miR-155的参与。且miR-155介导MDSCs发挥其抑制功能至少通过2个机制：1、抑制SOCS1，2、降低CD4-Foxp3+的Treg的生成，这表明，miR-155可间接地促进肿瘤的生长。由此，miR-155一方面发挥抗肿瘤效应，另一方面又能参与MDSCs促进肿瘤的生长。究其原因，有人认为细胞学效应的平衡可能是miR-155促进或抑制肿瘤生长的主要根源。

5展望

近年来，随着研究的深入，miR-155对T细胞的调控作用及机制不断被阐明。miR-155对T细胞各亚群的调控作用不尽相同，其在调节T细胞的分化和功能中发挥着不可替代的作用。目前研究表明，miR-155可通过多个作用靶点，在特定时机发挥调控T细胞亚群的作用，具有复杂性、网络性。然而，miR-155对不同T细胞亚群的调控表现出的明显差异，其机制仍尚未完全阐明。如miR-155调控同一种T细胞亚群，在不同的疾病中可表现出不同的分化趋势，或在同一疾病中表现为截然相反的趋势；又如，miR-155对肿瘤的调控机制仍不十分清楚。miR-155的缺失或异常表达，直接影响T细胞的正常分化和功能，破坏免疫系统的平衡，导致各种免疫相关性疾病的发生。如何利用miR-155对不同类型T细胞的调节来治疗相关性疾病是我们的研究目的。不断阐明miR-155在T细胞分化过程中的生物学功能，将为免疫应答的机制研究提供新思路，新方法，将对自身免疫性疾病、炎症、免疫缺陷、肿瘤等具有重要的临床应用价值。

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[收稿2015-10-22修回2015-12-14]

(编辑许四平)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.031

作者简介：陈倩云(1989年-)，女，在读博士，主要从事溃疡性结肠炎免疫机制研究，E-mail:511958685@qq.com。 通讯作者及指导教师：范恒(1968年-)，男，博士，教授，博士生导师，主要从事中西医结合消化研究，E-mail:fanheng009@aliyun.com。

中图分类号R372.11R392.121G353.11

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)07-1065-05

①本文为国家自然科学基金资助项目(No.81573784)。