精神分裂症MR扩散张量成像研究进展

王 茹谢生辉刘利婷高 阳

精神分裂症MR扩散张量成像研究进展

王 茹1谢生辉2刘利婷1高 阳2

精神分裂症；磁共振成像；扩散张量成像；综述

MR扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技术对脑内神经纤维的细微结构改变敏感，为白质纤维的研究提供了重要依据。各向异性分数（fractional anisotropy，FA）是DTI最常用的分析指标，FA值减小反映了白质纤维束的异常，比如轴突数量及密度的减少、髓鞘完整性受损及少突胶质细胞异常。DTI的其他参数近年来也被越来越多地应用于研究中，包括平均扩散参数（mean diffusivity，MD）、轴向扩散参数（axial diffusivity，AD）和径向扩散参数（radial diffusivity，RD）值。本文综述DTI在精神分裂症和高危人群中的研究进展以及精神分裂症患者脑白质纤维完整性与阳性症状、阴性症状等精神病理症状的关联。

1 精神分裂症概述

精神分裂症是以精神活动与环境不协调为主要特征的重症精神疾病，伴有行为、思维、情感等多方面障碍。其发病机制尚不清楚。目前，越来越多的研究支持精神分裂症患者存在脑功能区连接异常，而脑白质神经纤维的损害可能是其根本病理改变[1]。而且脑白质纤维完整性与阴性症状、阳性症状等精神病理症状密切相关。精神分裂症患者在发病前即高危期已出现行为及语言方面的异常，可能说明了发病前神经异常的存在。随着MR DTI技术的发展，可以清晰显示神经纤维束结构及其功能区之间的连接，因此可以对精神分裂症及高危人群脑白质损害程度进行定量研究。

2 精神分裂症及高危人群DTI研究

精神分裂症患者存在广泛的白质纤维连接异常，包括胼胝体、皮层区域、皮层下区域、边缘系统纤维和联络纤维等。

2.1 胼胝体 胼胝体作为连接大脑左右半球的重要神经纤维，发挥着传导半球间知觉、认知、记忆、学习等重要作用。Highley等[2]研究支持精神分裂症患者胼胝体微观结构存在缺陷。而且关于精神分裂症的大量DTI研究显示，在首发和慢性患者都存在胼胝体结构的异常[3-4]。然而，白质异常在首发和慢性患者中不一致。Kong等[5]使用基于体素及纤维追踪的方法发现慢性精神分裂症患者胼胝体膝部FA值减低而首发患者没有变化，这表明至少在部分患者早期阶段没有胼胝体功能完整性中断，胼胝体膝部的异常也许可以反映疾病的进展。因此，疾病的病程在FA值的变化中起着重要作用。除病程以外，性别在精神分裂症的研究中也有重要意义。Schneiderman等[6]对33例精神分裂症患者性别差异进行研究发现，女性精神分裂症患者主要为左侧胼胝体压部和体部FA值减低，而男性主要是右侧FA值减低。但是到目前为止尚无统一定论。

2.2 皮层区域与皮层下区域 以往精神分裂症的DTI研究大部分集中在皮层区域，发现包括右侧额中回、左侧额下回及颞叶等皮层区域的FA值减低[7-8]。这些结果支持精神分裂症脑区之间尤其是额叶连接完整性遭到破坏的观点。额叶是人类工作记忆的中央执行系统，是完成高级认知任务的主要部位。当额叶白质的微观结构发生变化后，就会导致患者认知功能障碍。但是皮层下区域及皮层-皮层下结构与功能的连接越来越受到重视，原因在于精神分裂症是一种复杂的大规模脑网络组成连接障碍性疾病。内囊前肢有额叶与丘脑相互联系的丘脑前脚和皮质丘脑束通过，与感觉处理及认知功能有关。Zhang等[4]使用基于体素的分析方法对30例首发、首次用药的精神分裂症患者进行研究，发现其内囊FA值较正常对照组减低，且内囊FA值减低可能引起患者记忆、注意力下降及精神情感障碍等。有研究对26例精神分裂症患者进行DTI检查发现放射冠FA值减低与患者运动能力呈显著负相关[9]；但是也有研究得出阴性结果[10]，这可能与研究样本的选取有关。

2.3 边缘系统纤维及联络纤维 精神分裂症许多认知行为的异常与和功能相关的边缘系统有关，如情绪调节、情绪加工、自我管理等。穹窿和扣带束是边缘系统最重要的白质纤维束。穹窿是复合纤维束，是海马传出纤维的主要径路[11]。穹窿从海马投射到其他大脑结构的主要白质纤维束，包括乳头体、丘脑、中隔区域、伏核。Abdul-Rahman等[12]采用纤维追踪技术和大脑映射算法对33例精神分裂症患者研究发现，左侧穹窿FA值减低，AD值和RD值增加。Fitzsimmons等[13]报道患者穹窿FA值减低，RD值增加，但AD值并没有变化。这可能由于AD与RD不是独立的指标，因此髓鞘的病理学改变可影响白质纤维向各个方向的扩散。但研究结果也不尽一致。Alba-Ferrara等[14]发现精神分裂症患者穹窿FA值增加，且和幻听症状有关。扣带束连接扣带皮层与前额叶皮层、顶叶和枕叶皮质联合区、海马旁皮质和丘脑。Whitford等[15]发现扣带束的异常反映了精神分裂症患者的认知损伤和临床症状，如注意力的下降及执行功能的缺陷。以上研究表明精神分裂症患者边缘系统网络连接的完整性遭到破坏。

联络纤维分散在全脑，连接一侧大脑半球的不同部位，在首发和慢性患者中可以发现白质纤维束连接的异常，如上纵束、下纵束和额枕束等。上纵束连接额叶与枕叶和颞叶。Melicher等[16]使用TBSS的分析方法对77例首发精神分裂症患者研究发现，患者上、下纵束FA值减低，且左侧上纵束FA值减低与语言工作记忆有关[17]。首发患者左上额枕束FA值减低，且与患者阳性与阴性症状量表评分相关[17-18]。Abbott等[19]发现慢性精神分裂症患者同样存在上纵束FA值减低。但Bora等[20]报道上纵束FA值在首发和慢性精神分裂症患者中会增加，这可能是患者神经纤维代偿性再生导致。

首次精神分裂症发作前会有数周甚至数年的异常行为的前驱期，即高危期。然而只有小部分高危人群转化为精神分裂症，因此对精神分裂症高危人群的早期识别和干预，可以降低转化率及改善临床效果。Carletti等[21]对高危人群进行DTI研究，以期发现在疾病发病之前存在白质的异常。高危人群存在语言功能的缺陷，出现于精神分裂症发作之前[22]。在高危人群中，大部分变化的脑区有胼胝体、额-颞白质的主要纤维束，包括弓形纤维束、扣带束、钩束等。然而，大部分纤维束沟通和连接涉及语言加工过程的脑区[23]。Rigucci等[24]使用TBSS的分析方法发现高危人群较对照人群胼胝体和左侧上、下纵束及左下额枕束FA值显著减低，胼胝体、双侧丘脑前辐射和扣带回RD值显著增加。Kubicki等[25]对33例高危人群与对照人群研究发现没有RD值变化，表明高危人群髓鞘的病理学改变相对较晚，可能是神经炎性改变的结果；同时表明RD值的动态变化可以作为监测高危人群向精神分裂症转变的重要指标。Carletti等[22]发现高危人群和健康对照人群相比有FA值减低的脑区，但没有精神分裂症患者显著。对他们进行28个月的随访发现，转变为精神分裂症的高危人群FA值降低至患者同样的水平，相反未转变的高危人群FA值一直保持在相同的水平。这说明白质纤维的进行性改变可以作为高危人群向精神分裂症转变的预测因子。

3 精神分裂症脑白质完整性与临床症状的关联

3.1 与阳性症状（幻听）的关联 半球间听觉通路在声音刺激的处理过程中起关键作用，双侧听觉区域之间的结构和功能连接的改变很可能与幻听的发病机制有关。幻听是困扰患者的主要症状之一，因此早期发现导致幻听症状的异常脑区连接，对于疾病的治疗具有重要意义。Geoffroy等[26]报道有幻听症状的精神分裂症患者左侧弓形纤维束FA值减低；de Weijer等[27]对44例慢性精神分裂症患者研究发现，弓形纤维束FA值的减低和其逐步进展的阳性症状相关，同时表明具有幻听症状的患者额颞叶FA值减低，这提示额颞叶语言中枢间的白质神经纤维完整性改变可能参与了幻听的病理过程。但Mulert等[28]发现有幻听症状的精神分裂症患者半球间听觉纤维FA值增加；且Rotarska-Jagiela等[29]认为连接颞叶区域的纤维束FA值增加与幻听症状的严重性相关。弓形纤维束将颞后回与额前回连接起来，是产生语言和声音过程的基础，双侧弓形纤维束FA值的增加是产生幻听症状的病理生理学基础。弓形纤维束功能障碍导致患者不易判断语言刺激是来自大脑还是外界环境。因此，患者会误认为自身产生的听觉来自外界环境，导致幻听症状。以上结论的矛盾可能是由于样本含量过小和研究方法不一致导致。

3.2 与阴性症状的关联 Ho等[30]对50例患者随访2年发现精神分裂症阴性症状是衡量患者未来生活质量最重要的指标。阴性症状主要包括社会功能退缩、注意力缺陷等，其严重程度与社会功能障碍、认知功能损害（如记忆、学习、执行功能、意志力）及较差的长期预后显著相关。而阳性症状和混杂症状不能预测患者未来的生活质量。因此，阐明精神分裂症阴性症状的病理学机制至关重要。DTI研究表明精神分裂症患者左侧大脑半球FA值减少和阴性症状呈显著相关[4]。内侧眶额皮层和前扣带皮层是涉及情绪处理、意见决策及社会行为神经网络的重要脑区，左前眶额皮层-前扣带皮层连接FA值减低与患者快感缺乏、意志力丧失等阴性症状显著相关，而右侧FA值没有变化[31]。以上研究也许可以说明左侧大脑半球的白质纤维损害导致患者的阴性症状，但由于精神分裂症阴性症状的DTI研究较少，目前尚无确切依据。但可以肯定的是临床可以将白质纤维的异常作为患者阴性症状的预测指标。

4 展望

磁共振DTI对于检测脑解剖连接的白质纤维束结构的完整性具有重要作用。精神分裂症患者可能存在广泛的白质纤维损害，而不是仅仅局限在某一个脑区，支持脑区失连接的概念。且白质完整性与精神分裂症患者的阴性症状、幻听存在密切关联，这对于导致精神分裂症不同症状异常脑区的定位具有重要的临床意义，可能是患者精神病性症状和认知功能异常的结构基础。对于精神分裂症高危人群也发现许多白质微观结构受损的脑区，这说明在精神分裂症的前驱期可能已经存在脑白质结构的改变，通过DTI研究可以对高危人群进行早期识别和干预。精神分裂症脑白质结构改变的部位争议颇多，而精神分裂症临床症状的多样性、对抗精神病药物反应的差异、预后结局的不同提示精神分裂症本身存在异质性可引起研究结果不一致，也可能是由于研究的样本量和扫描参数等差异所致，对于疾病的发生、发展机制很难有一致且深入地阐述，因此减少疾病异质性，制订统一规范的研究方案有助于提高研究结果的可信度及准确度。

[1]Friston KJ, Frith CD.Schizophrenia: a disconnection syndrome?.Clin Neurosci, 1995, 3(2): 89-97.

[2]Highley JR, Esiri MM, McDonald B, et al.The size and fiber composition of the corpus callosum with respect to gender and schizophrenia: a post-mortem study.Brain, 1999, 122(Pt 1): 99-110.

[3]Kim MK, Kim B, Lee KS, et al.White-matter connectivity related to paliperidone treatment response in patients with schizophrenia.J Psychopharmacol, 2016, 30(3): 294-302.

[4]Zhang XY, Fan FM, Chen DC, et al.Extensive white matter abnormalities and clinical symptoms in drug-naive patients with frst-episode schizophrenia: a voxel-based diffusion tensor imaging study.J Clin Psychiatry, 2016, 77(2): 205-211.

[5]Kong X, Ouyang X, Tao H, et al.Complementary diffusion tensor imaging study of the corpus callosum in patients with frst-episode and chronic schizophrenia.J Psychiatry Neurosci, 2011, 36(2): 120-125.

[6]Schneiderman JS, Buchsbaum MS, Haznedar MM, et al.Age and diffusion tensor anisotropy in adolescent and adult patients with schizophrenia.Neuroimage, 2009, 45(3): 662-671.

[7]Quan M, Lee SH, Kubicki M, et al.White matter tract abnormalities between rostral middle frontal gyrus, inferior frontal gyrus and striatum in first-episode schizophrenia.Schizophr Res, 2013, 145(1-3): 1-10.

[8]Roalf DR, Ruparel K, Verma R, et al.White matter organization and neurocognitive performance variability in schizophrenia.Schizophr Res, 2013, 143(1): 172-178.

[9]Zhang F, Qiu L, Yuan L, et al.Evidence for progressive brain abnormalities in early schizophrenia: a cross-sectional structural and functional connectivity study.Schizophr Res, 2014, 159(1): 31-35.

[10]Zhang D, Guo L, Hu X, et al.Increased cortico-subcortical functional connectivity in schizophrenia.Brain Imaging Behav, 2012, 6(1): 27-35.

[11]赖云耀, 杨磊, 张雪萍, 等.首发精神分裂症患者穹隆脚MRI表现.中国医学影像学杂志, 2012, 20(4): 263-267.

[12]Abdul-Rahman MF, Qiu A, Sim K.Regionally specific white matter disruptions of fornix and cingulum in schizophrenia.PLoS One, 2011, 6(4): e18652.

[13]Fitzsimmons J, Hamoda HM, Swisher T, et al.Diffusion tensor imaging study of the fornix in frst episode schizophrenia and in healthy controls.Schizophr Res, 2014, 156(2-3): 157-160.

[14]Alba-Ferrara LM, de Erausquin GA.What does anisotropy measure? Insights from increased and decreased anisotropy in selective fber tracts in schizophrenia.Front Integr Neurosci, 2013, 7: 9.

[15]Whitford TJ, Lee SW, Oh JS, et al.Localized abnormalities in the cingulum bundle in patients with schizophrenia: a diffusion tensor tractography study.Neuroimage Clin, 2014, 5: 93-99.

[16]Melicher T, Horacek J, Hlinka J, et al.White matter changes in frst episode psychosis and their relation to the size of sample studied: a DTI study.Schizophr Res, 2015, 162(1-3): 22-28.

[17]Ellison-Wright I, Nathan PJ, Bullmore ET, et al.Distribution of tract defcits in schizophrenia.BMC Psychiatry, 2014, 14: 99.

[18]Cheung V, Chiu CP, Law CW, et al.Positive symptoms and white matter microstructure in never-medicated first episode schizophrenia.Psychol Med, 2011, 41(8): 1709-1719.

[19]Abbott CC, Merideth F, Ruhl D, et al.Auditory orienting and inhibition of return in schizophrenia: a functional magnetic resonance imaging study.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2012, 37(1): 161-168.

[20]Bora E, Fornito A, Radua J, et al.Neuroanatomical abnormalities in schizophrenia: a multimodal voxelwise meta-analysis and metaregression analysis.Schizophr Res, 2011, 127(1-3): 46-57.

[21]Carletti F, Woolley JB, Bhattacharyya S, et al.Alterations in white matter evident before the onset of psychosis.Schizophr Bull, 2012, 38(6): 1170-1179.

[22]Pantelis C, Yücel M, Wood SJ, et al.Early and late neurodevelopmental disturbances in schizophrenia and their functional consequences.Aust N Z J Psychiatry, 2003, 37(4): 399-406.

[23]Duffau H.The anatomo-functional connectivity of language revisited.new insights provided by electrostimulation and tractography.Neuropsychologia, 2008, 46(4): 927-934.

[24]Rigucci S, Santi G, Corigliano V, et al.White matter microstructure in ultra-high risk and first episode schizophrenia: a prospective study.Psychiatry Res, 2016, 247: 42-48.

[25]Kubicki M, Shenton ME, Maciejewski PK, et al.Decreased axial diffusivity within language connections: a possible biomarker of schizophrenia risk.Schizophr Res, 2013, 148(1-3): 67-73.

[26]Geoffroy PA, Houenou J, Duhamel A, et al.The arcuate fasciculus in auditory-verbal hallucinations: a meta-analysis of diffusiontensor-imaging studies.Schizophr Res, 2014, 159(1): 234-237.

[27]de Weijer AD, Mandl RC, Diederen KM, et al.Microstructural alterations of the arcuate fasciculus in schizophrenia patients with frequent auditory verbal hallucinations.Schizophr Res, 2011, 130(1-3): 68-77.

[28]Mulert C, Kirsch V, Whitford TJ, et al.Hearing voices: a role of interhemispheric auditory connectivity?.World J Biol Psychiatry, 2012, 13(2): 153-158.

[29]Rotarska-Jagiela A, Oertel-Knoechel V, Demartino F, et al.Anatomical brain connectivity and positive symptoms of schizophrenia: a diffusion tensor imaging study.Psychiatry Res, 2009, 174(1): 9-16.

[30]Ho BC, Nopoulos P, Flaum M, et al.Two-year outcome in firstepisode schizophrenia: predictive value of symptoms for quality of Life.Am J Psychiatry, 1998, 155(9): 1196-1201.

[31]Ohtani T, Bouix S, Hosokawa T, et al.Abnormalities in white matter connections between orbitofrontal cortex and anterior cingulate cortex and their associations with negative symptoms in schizophrenia: a DTI study.Schizophr Res, 2014, 157(1-3): 190-197.

（本文编辑 周立波）

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.12.020

R749.3；R445.2

2016-08-01

2016-10-21

内蒙古科技厅科技攻关项目（kjt14sf05）。

1.内蒙古医科大学研究生学院 内蒙古呼和浩特 010030；2.内蒙古医科大学附属医院核磁共振室 内蒙古呼和浩特010030

高 阳 E-mail: 1390903990@qq.com