NLRP3炎症小体对心力衰竭后心律失常的影响

舒成霖综述,何燕审校

综述

NLRP3炎症小体对心力衰竭后心律失常的影响

舒成霖综述,何燕审校

心力衰竭(心衰)是各类心脏疾病的终末阶段,在其发展过程中,既存在结构重构,也存在电重构,二者共同构成心律失常的基础。NLRP3炎症小体与心衰密切相关,研究其对心衰后心律失常的影响对患者有着重要意义。本文将就NLRP3对心衰后心律失常的影响机制进行简要综述。

综述;心律失常;心力衰竭;炎症小体

心力衰竭(心衰)是各类心脏疾病的终末阶段,它主要由心肌梗死,动脉高压,心肌病以及瓣膜性疾病引起[1]。心衰的发生发展过程中,既存在着心脏水平的结构重构,也存在着离子通道水平的电重构,且二者互为因果,共同构成心律失常的基础[2]。既往研究已经证实炎症反应在心血管疾病的发病机制中发挥着重要作用[3]。NLRP3炎症小体是一种大分子多蛋白复合体,是一种被广泛研究的炎症小体,其可由内源性危险信号及多种外源性因素激活[4]。研究表明, NLRP3炎症小体与心衰的发病机制密切相关[5]。因此,进一步研究NLRP3炎症小体对心衰后心律失常的影响,可为干预心衰后心律失常的发生提供新思路,笔者就此研究进展进行综述。

1 NLRP3炎症小体与心衰

1.1NLRP3炎症小体与炎症反应

NLRP3炎性小体是一种分子量约为700 kDa的大分子多蛋白复合体,由核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLRs)家族成员NLRP3、接头蛋白ASC和效应蛋白Caspase-1组成[6]。其中Caspase-1负责将无活性的促炎细胞因子pro-白细胞介素(IL)-1β和pro-IL-18水解成具有活性的IL-1β和IL-18,进而发挥其在免疫应答方面的作用。

NLRP3的活化机制尚不完全明了,由于其可被病原相关分子模式和损伤相关分子模式激活,故普遍认为其活化并不是直接识别刺激物,而是通过感知细胞内稳态的变化[7]。目前主要存在3种信号通路:(1)K+外流:大量研究表明, K+外流是NLRP3活化的必须的上游信号,细胞外三磷酸腺苷(ATP)可通过P2X7受体和pannexin-1孔道引起K+外流来直接或间接活化NLRP3[8]。(2)组织蛋白酶的释放:结晶和微粒会引起巨噬细胞中的溶酶体失稳,释放组织蛋白酶[9]。 (3)活性氧族(ROS)的形成:相关研究表明,NLRP3的活化与ROS的形成有着密切的关系,但也有研究表明,升高的ROS并非直接活化NLRP3,而是在转录水平促进NLRP3的表达[10,11]。出现这种差异可能和实验时药物的剂量、作用时间、细胞类型有关。另外,有研究表明,细胞内Ca2+的浓度也与NLRP3的活化密切相关[12]。

NLRP3炎症小体是机体固有免疫的重要组成部分,在无菌性炎症与感染性炎症中均发挥重要作用。活化的NLRP3通过促进IL-1β和IL-18的生成,刺激下游炎症反应。

1.2炎症反应与心衰

既往研究表明,心衰与炎症反应有着密切的联系,而且炎症标记物也可用于判断心衰患者的预后[13,14]。心衰患者有持续的免疫激活特征,炎症反应的诱导原本是通过对抗病原入侵及修复机体损伤来发挥保护机体的作用,但长期的炎症刺激会严重损害心功能,其促进心肌纤维化的作用会不断加重患者的症状[15]。炎症细胞会释放各种炎症因子,它们在靶细胞的增殖,分化,转移以及进一步控制炎症因子的分泌中发挥着重要作用[16]。血清中的炎症因子及趋化因子与心功能的恶化程度成正比,在患有稳定性冠状动脉疾病的患者中,C反应蛋白,纤维蛋白原和白细胞升高与心衰的发病率有关[17]。而且,在衰竭的心肌层中也发现炎症介质表达增多。

2 NLRP3炎症小体与心律失常

2.1心衰后心电重构

心电重构可分为原发性重构与继发性重构。原发电重构是指重构原发于对功能性损伤的应答,如电激动顺序紊乱。而由心衰、心脏肥大及心肌梗死等结构改变发展而来的心电重构则称为继发性重构。继发性心电重构牵涉到离子通道的重构,Ca2+调节的改变,细胞外基质的重构,细胞缝隙连接的异常改变等[18]。在几乎所有的心衰实验模型与心衰患者中,动作电位时程的延长是其共同的特点。这种动作电位重构的离子机制牵涉到外向K+电流的减少,晚钠电流的增多,以及内向的Ca2+电流增多的相互影响[19,20]。与此同时, Ik、ICa、INa的空间分布也会发生变化,这些现象在心衰中最为突出。这些变化共同促进了心律失常的发生。

2.1.1心衰时钠通道的变化

心衰时,钠通道NaV1.5的表达会下调,峰钠电流会因此减少,但峰钠电流在动作电位时程的延长中并不起主要作用[21]。相反,晚钠电流在衰竭心脏中的增强却至关重要[22]。晚钠电流在正常的心肌中极小,但心衰时心肌供血不足,ROS生成增加,钙离子代谢紊乱,钙调蛋白依赖的蛋白激酶II(CAMKII)表达上调,这些会促进晚钠离子通道成倍增加。这种离子通道的变化会诱导早后除极(EAD)和晚后除极(DAD)的发生[23]。后两者被普遍认为与尖端扭转型室性心动过速的发生有关。另外,编码钠通道的基因SCN5A在心衰时转录过程中会出现异常拼接[24]。这可能也与晚钠电流的增加有关。

2.1.2心衰时钾通道的变化

在心衰的每个阶段,钾离子通道谱的变化并不完全一致。正常心肌中会存在几种不同特性的钾通道,都可以产生外向钾电流。在心衰的代偿期,一种钾通道功能受抑制会引起其他钾通道的代偿,以阻止动作电位的延长。但当电生理改变超过可调节范围,病情就会恶化。Ito下调是电重构中最常见的现象之一,首要效应是早期复极减缓。研究表明, Ito参与了平台电位构成与兴奋-收缩偶联的调节[25]。Ito在不同的部位衰减的程度不同,其在心外膜的衰减程度远高于心内膜[26]。这种变化可能会促进由心外膜形成的异常冲动的传导。另一方面,Ito减少也会加强Ca2+内流,触发肥厚性基因通路的激活[27]。相比之下,延迟整流钾通道(Ik)主要影响动作电位平台期电流。既往研究中,Ik1、Ikr、Iks的变化具有多样性,这可能与电重构的发生原因有关,且这种变化相互之间呈现出一定的互补性,这对于维持动作电位的稳定有着重要意义[28]。近来又有研究发现,微小RNA的表达异常可以部分解释Ik的变化[29]。

2.1.3心衰时钙通道的变化

心衰时,ICa-L电流密度下降,兴奋-收缩偶联受到影响[30]。这可能与β肾上腺素受体的调控有关。虽然心衰患者的左心室心肌细胞ICa-L电流密度降低,但基础电流密度不变,可能是因为通道的磷酸化程度升高而得到维持。有研究证实通过抑制蛋白磷酸酶1(PP1)提高心肌细胞表面的ICa-L电流密度[31]。ICa-L可以通过磷酸化而维持电流密度稳定,进行稳态调节。T型钙通道主要在胚胎期心脏中表达,但心衰时,其在心房肌和心室肌中的表达均上调[32]。这可能是继发于L型钙通道表达下调的的一种变化。

2.2炎症因子与心律失常

心衰患者存在大量炎症细胞,多种炎症因子的表达增加使心肌组织发生持续的炎症反应。各种炎症因子不仅可以促进组织纤维化,并通过c-Jun氨基末端激酶(JNK)/p38通路诱导细胞凋亡而诱发心律失常,还可以影响离子通道的功能,从而诱发心律失常[33]。炎症致心律失常的机制主要有以下两个方面:

2.2.1炎症因子参与结构重构

心脏结构重构主要是指心肌细胞、非心肌细胞(成纤维细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞等)及细胞外基质(胶原纤维)发生变化,包括了房室扩大,心肌纤维化,心肌超微结构的改变。心衰时,炎症细胞增多,其可通过β1整合蛋白使细胞间直接相互作用,促进转化生长因子-β1 (TGF-β1)释放来激活心脏成纤维细胞,进而引起心肌纤维化,而成纤维细胞又能提供促炎症介质,并促进炎症细胞向心肌转移,形成恶性循环[34,35],另外,炎症细胞也可直接分泌炎症介质来进一步促进纤维化[36]。心肌的纤维化会造成心肌细胞的排列紊乱,心肌局部传导异常。这种传导的不均一性会增加心律失常发生的概率。活化的巨噬细胞生成IL-18则引起更多的血管平滑肌细胞坏死,促进动脉粥样硬化的发生发展 ,导致心肌缺血缺氧,诱发心律失常[37]。

2.2.2炎症因子参与电重构

心肌细胞和间质的炎性反应中间产物及炎症因子可以作用于离子通道,致使心肌收缩,舒张时间和幅度下降,从而改变有效不应期和动作电位时程,导致心律失常的发生。在心肌梗死后心律失常模型中,伴随着心肌组织中TNF-α的增加,心肌细胞内Ca2+浓度不断升高[38]。研究发现, IL-1β也能影响Ca2+通道功能[39]。在一些疾病的病理生理过程中,TGF-β对Na+通道具有调节作用,而Na+-K+ATP酶是一种维持细胞内离子稳态和控制Na+和K+跨膜运输的载体蛋白。TGF-β1通过激活磷酸化FOXO1的P13K-AKT途径(SCN5A的负调节剂)的混合物介导快钠离子通道,由肌纤维母细胞释放的TGF-β1可以对负责瞬时外向电流的心脏钠通道转录调节和相关功能的修饰[40]。这说明不同的炎症因子对于离子通道的影响可能具有一定的选择性。

2.3NLRP3炎症小体与心律失常

在NLR家族蛋白所参与构成的炎症小体中,NLRP3是被研究得最广泛的。既往的研究表明,NLRP3炎症小体在心肌缺血再灌注、急性心肌梗死及心衰等动物模型中均表达上调。当心肌处于灌注不足状态或I/R损伤时,NLRP3炎症小体被激活,产生IL-1β和IL-18.IL-1β可激活核转录因子(NF-κB)[41]。NF-κB是介导炎症反应最重要的核心转录因子。许多炎症因子都可以通过激活NF-κB来参与炎症反应过程。反过来,NF-κB的激活也可以诱导IL-18和IL-1β等前体的表达。IL-18与Ⅰ、Ⅲ型胶原表达呈剂量依赖关系,诱导心肌重构和心肌间质纤维化。组织纤维化的特点是细胞外基质蛋白的沉积增加或改变,如纤维连接蛋白、胶原蛋白、层黏连蛋白和硫酸类肝素蛋白多糖等,纤维化的心肌会导致电传导的不均一性,有利于形成折返,诱发心律失常。IL-1β能通过增加肌浆网Ca2+的泄露增加心肌细胞心律失常的易感性,但NLRP3炎症小体是否参与其他离子通道的调节,尚不明了。

3 小结与展望

在心衰发生过的病理生理过程中,NLRP3炎症小体可能通过上调IL-1β及IL-18等炎症因子,促进心脏电重构及结构重构,促进多种离子通道的表达及功能异常,进而诱发心律失常。NLRP3炎症小体的上调也许可以用来预测心衰后心律失常发生的可能性,甚至可以通过沉默NLRP3基因的表达来达到治疗疾病的目的,但这些都有待更深层次的研究。虽然一切比较遥远,但相信随着时代的进步,研究的深入,干预NLRP3表达会成为防治心衰后心律失常的新的途径。

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2016-03-05)

(编辑:王宝茹)

国家自然科学基金(81560061)

530021 广西壮族自治区南宁市,广西医科大学第一附属医院 老年心血管内科

舒成霖 硕士研究生 主要从事心律失常研究 Email:shclin@tom.com 通讯作者:何燕 Email:hyxjwxy@126.com

R54

A

1000-3614(2016)10-1025-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.10.018