MDSCs与S100A8/A9的相关性在肿瘤及自身免疫性疾病的研究进展①

郑若婷 陈式仪 陈慎仁 钟舒琴 陈 语

(汕头大学医学院第二附属医院内分泌科，汕头515000)



MDSCs与S100A8/A9的相关性在肿瘤及自身免疫性疾病的研究进展①

郑若婷 陈式仪②陈慎仁 钟舒琴 陈 语

(汕头大学医学院第二附属医院内分泌科，汕头515000)

髓源性抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是一群未成熟，异质性的细胞群体，由髓系前体细胞组成。在小鼠，MDSCs共表达髓样细胞谱系分化抗原Gr1和CD11b， 其中Gr1又包括Ly6G和Ly6C两个亚型，因此MDSCs可分为两种亚群：粒细胞型MDSCs—CD11b+Ly6G+Ly6Clow和单核细胞型MDSCs—CD11b+Ly6G-Ly6Chigh[1]。在人类，MDSCs细胞表面共表达CD33和CD11b，缺乏成熟的髓系细胞的标志如CD40、CD80、CD83和HLA-DR，随后在不同肿瘤的MDSCs又发现CD14、CD15、IL-4Ra等标志[2,3]。因此，目前认为人类中的MDSCs也分为两种，粒细胞型MDSCs—CD11b+CD15+CD33+HLA-DR-和单核细胞型MDSCs—CD11b+CD14+CD33+HLA-DR-。

S100蛋白家族是一个小分子量的具有EF手型结构的Ca2+结合蛋白家族，具备细胞内和细胞外调节活性，参与多种细胞活动。该家族有多名成员，其中，S100A8、S100A9是S100蛋白家族中的重要成员，曾命名为髓性相关蛋白8(Myeloid-related protein 8，MRP8)和髓性相关蛋白14(Myeloid-related protein14，MRP14)，钙粒蛋白A(Calgranulin A)和钙粒蛋白B(Calgranulin B)，两者常以钙离子依赖性方式形成异源二聚体S100A8/A9蛋白复合物，又称钙卫蛋白(Calprotectin)[4]。S100A8、S100A9在髓系细胞，比如单核细胞和中性粒细胞和早期分化的巨噬细胞中表达丰富。这些蛋白会优先以S100A8/A9异质二聚体形式存在，对白细胞聚集、黏附和迁移具有趋化作用，因此可以放大局部促炎性微环境[5,6]。近年来研究发现S100A8/A9与MDSCs在肿瘤和炎症等病理过程中密切相关，二者相辅相成，共同促进肿瘤的发展和转移，具有广阔的研究前景。本文综述MDSCs与S100A8/A9的相关性及其在肿瘤及自身免疫性疾病(Autoimmune diseases，AIDs)中的作用。

1 MDSCs与S100A8/A9相关性在肿瘤中的研究进展

1.1 MDSCs与S100A8/A9构成正反馈回路 Sinha等[7]最初在乳腺癌的小鼠模型中阐述了S100A8/A9与MDSCs的关系。他们发现： 一方面，MDSCs合成、分泌S100A8/A9蛋白；另一方面，S100A8/A9蛋白可与MDSCs表面的晚期糖基化终末产物受体(Receptor of advanced glycation end products,RAGE)上的羧酸化N聚糖结合，通过转录因子核因子κB(Nuclear factor-κ B，NF-κB)信号途径，促进了MDSCs的聚集。同样在该模型中，Liu等[8]发现：初始肿瘤产生环氧化酶2/前列腺素E2，诱导了骨髓产生CD11b+Gr1+MDSCs，进而产生高水平的S100A8和S100A9，而这两个炎性趋化因子可与MDSCs表面的Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)和RAGE受体以及肿瘤细胞表面的TLR4受体结合，驱使MDSCs与肿瘤细胞转移。我国学者也发现S100A8/A9结合RAGE可以促进肿瘤细胞的迁移[9]。他们观察到RAGE与S100A8/A9结合促进了LIMK和丝切蛋白的磷酸化，进而激活信号转导，促进了S100A8/A9诱导的肌动蛋白聚合，使得乳腺癌细胞转移。而且，RAGE与S100A8/A9的结合还可以通过NF-κB信号途径诱导上皮向间叶过渡。令人遗憾的是，在该研究中他们并未深究S100A8/A9是由何种细胞分泌。接下来陆续有学者[10-12]在乳腺癌的动物模型、人类乳腺癌以及非小细胞肺癌中发现了MDSCs分泌S100A8、S100A9，而这两个钙结合蛋白可与MDSCs表面的RAGE受体结合，促进MDSCs和肿瘤的转移。

我们从这些团队的研究中看到了这样一个正反馈回路：MDSCs分泌S100A8和S100A9，而S100A8/A9又与MDSCs、肿瘤细胞表面的RAGE或TLR4受体结合，促使MDSCs聚集，肿瘤细胞转移；另外，MDSCs迁移至转移灶，继续分泌S100A8/A9，这样循环反复，使得肿瘤得以迅速进展。

1.2 MDSCs与S100A8/A9相关性中的两条信号通路 Cheng等[13]在结肠癌肿瘤的小鼠模型中发现：信号转导与转录激活因子3(Signal transducer and activator of transcription,STAT3)可以与S100A8和S100A9的启动子区域相结合，上调其表达，而S100 A9的过量表达可通过活性氧来抑制髓细胞的分化，导致树突状细胞(Dendritic cells，DCs)的分化受到损害和MDSCs的聚集。早期也曾有学者研究发现：肿瘤派生的因子会激活JAK2/STAT3，促使GR1+CD11b+细胞聚集并抑制DCs的分化[14]，遗憾的是在该研究中并未检测肿瘤派生的因子中是否有S100A8/A9。而我国学者在研究一种中草药淫羊霍苷(Icariin，ICA)及其衍生物ICT(Icaritin,ICT)的抗肿瘤、抗炎性时发现，在4T1乳房肿瘤的小鼠模型中，ICT治疗能减少MDSCs的百分比，下调MDSCs产生一氧化氮(Nitric oxide，NO)和活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，恢复CD8+T细胞的功能[15]。在进一步深究其机制时他们还发现MDSCs中的S100A8/A9的表达明显减少，而且还能抑制磷酸化的STAT3和AKT。另外，MDSCs可分化成熟为巨噬细胞和DCs，细胞因子(IL-10，TNF-α)的分泌也明显减少。因此他们认为ICT的主要免疫调节功能是下调MDSCs中的S100A8/A9，STAT3和AKT，促使MDSCs分化为巨噬细胞和DCs。但他们未进一步深究其中的递进关系，也并没有进行体内实验验证。有趣的是，在健康人外周血单个核细胞(PBMCs)中，他们还发现ICA和ICT能减少其表面TLR4的表达，而且在这些PBMSCs中，S100A8/A9无论是蛋白水平，还是mRNA水平的表达，均是下降的。如我们所知，S100A8/A9可与TLR4结合，那么能否因为该结合减少使MDSCs数量下降，还有待进一步研究。

因此，我们思考：MDSCs、S100A8/A9和STAT3三者之间是否存在层层递进的关系而构成STAT3—S100A8/A9—MDSCs这样一条信号通路？是否因为STAT3水平下调，进而使S100A8/A9分泌的减少，与MDSCs表面的TLR4结合减少，促使MDSCs分化为DCs和巨噬细胞呢？这些还有待进一步研究。

2008年，Turovskaya等[16]在研究结肠炎相关性肿瘤(Colitis associated cancer，CAC)时发现：在结直肠肿瘤中S100A8/A9表达增加，可以通过结合到结肠肿瘤细胞表面RAGE表达羧酸盐多聚糖的亚型上，促进了细胞内NF-κB的激活，进一步促使肿瘤细胞的增殖。有趣的是，在CAC小鼠结肠发育不良和腺瘤区域的S100A8/A9阳性的细胞，同样表达着GR1和CD11b，因此他们认为这群细胞可能是不成熟的髓系祖细胞，即MDSCs表达S100A8/A9。2011年，Ichikawa等[17]进一步研究发现：CD11b+Gr1+细胞表达的S100A8/A9不仅能与结肠肿瘤细胞表面RAGE羧酸盐多聚糖亚型相互作用，激活丝裂原激活蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)和NF-κB信号途径，还能激活促癌性基因的表达。而且无论是RAGE缺陷还是S100A9缺陷的小鼠，结肠肿瘤的生长和转移均会减少。在胃癌细胞中，Kwon等[18]同样发现了S100A8/A9与MAPK/ NF-κB信号通路的关系：外源性的S100A8/A9通过激活p38 MAPK和NF-κB，上调金属基质蛋白酶2和12，促进肿瘤细胞的转移和侵袭。另外，Wang等[19]将S100A8/A9与MDSCs相关性的研究从动物扩展到人身上。他们发现胃癌患者中CD14-CD15+MDSCs可分泌产生S100A8/A9，而S1008/A9能与MDSCs表面的RAGE受体结合，调节MDSCs的抑制功能。

在黑色素瘤小鼠中，同样有学者观察到：用紫杉醇治疗后，MDSCs的聚集明显减少，免疫抑制活性下降[20]。除此之外，MDSCs中p38 MAPK的磷酸化明显减少，S100A9和促炎性因子的表达也减少。但该研究中只是重点阐述了紫杉醇通过影响肿瘤微环境中的免疫调节而起到抗肿瘤效果，并未深究MDSCs、S100A9和p38 MAPK这三者的关系。曾有文献报道在类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)患者中，滑膜组织中的CD68+巨噬细胞分泌高水平的S100A8/A9，激活p38 MAPK信号途径，进而放大促炎性因子应答[21]。

从这些研究中，我们又看到了一条信号通路：MDSCs—S100A8/A9—MAPK/NF-κB。MDSCs分泌的S100A8/A9与MDSCs表面的RAGE结合，激活下游信号通路MAPK/NF-κB，可能会进一步引起促炎因子、促癌基因等的表达。

整合以上的研究，我们发现：在S100A8/A9可自分泌反馈维持MDSCs聚集的研究基础上，又有学者通过更深入研究提出了两条信号通路：STAT3—S100A8/A9—MDSCs和MDSCs—S100A8/A9—MAPK/NF-κB。而这两条信号通路可能参与了抑制DCs的分化，调节MDSCs的功能，促进炎症因子的表达，甚至激活肿瘤细胞生成下游特异性基因，进而促进了肿瘤的生长和转移，这一点具有广阔研究前景，值得深入探讨。

另外，我国学者在骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndromes，MDS)患者的骨髓中也发现Lin-HLA-DR-CD33+MDSCs显著的增加，在造血祖细胞的无效造血中发挥作用[22]。通过多个转染细胞模型，他们发现MDSCs的这种增加是由促炎性分子S100A9与CD33相互作用所致。这两个蛋白形成了功能性的配体/受体配对，聚集了CD33的免疫受体酪氨酸抑制基序(Immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM)，进而又促进不成熟性髓细胞分泌免疫抑制因子IL-10、TGF-β。而早期应用全反式维A酸或激活的免疫受体酪氨酸激活(Immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)衔接蛋白干扰CD33信号途径，可以促使MDSCs成熟，恢复血液学表型。因此他们认为通过S100A9/CD33途径促使MDSCs的聚集，进而扰乱造血作用，促进MDSCs的发展。

2 MDSCs与S100A8/A9相关性在自身免疫性疾病(AIDs)中的研究进展

早在20多年前，就有学者研究过S100A8/A9与AIDs的相关性。系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)患者的血清及肾活检的标本中，均有学者发现S100A8/A9的浓度升高[23,24]；炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)患者的血清和粪便中，同样可以检测到S100A8/A9[25,26]。另外在RA动物模型和病人的关节液和血清中也发现S100A8/A9的表达增加[27,28]。近几年，Loser等[29]在SLE的小鼠模型中还发现表达增加的S100A8和S100A9可通过TLR-4信号途径，上调IL-17的表达，诱导了自身免疫性CD8+T细胞的产生和系统性自身免疫的发展。而Grevers等[30]则在RA动物模型—抗原诱导性关节炎(Antigen-induced arthritis，AIA)小鼠中，观察到S100A8可刺激破骨细胞的形成，破骨细胞中的肌动蛋白成环增加，最终导致骨破坏，骨吸收增加；而且他们认为S100A8/A9刺激破骨细胞的分化和功能是由TLR4所介导。这些研究告诉我们，在AIDs中，S100A8/A9水平升高，通过TLR4信号途径对疾病的发生发展产生影响。

在AIDs中S100A8/A9升高并在发病过程中起到一定的作用。而MDSCs在AIDs中的作用近年也受到越来越多学者的关注。在不同的AIDs动物模型中，均可看到MDSCs的增加。在实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomye-litis，EAE)小鼠中，King[31]、Yi等[32]多个实验团队发现单核型MDSCs可能通过上调促炎症因子，促进Th17分化等多个机制来加速疾病的发展，具有“致病性”作用。然而，Ioannou等[33]报道粒细胞型MDSCs可通过PD-1/PD-L1抑制途径来抑制T细胞的应答来发挥“保护作用”。在IBD小鼠模型中，Haile[34]、Zhang[35]、Zhang等[36]多位学者认为MDSCs可抑制T细胞，缓解抗原特异性CD8+T细胞介导的小肠/结肠炎，从而具有“保护性”。另外在1型糖尿病、SLE、自身免疫性肝炎、RA等多种自身免疫性疾病的小鼠模型中，陆续有学者[37-40]发现MDSCs升高，且能通过抑制自身免疫性T细胞的发展进而阻止疾病的发展，在疾病的进展中起到保护性的作用。

在肿瘤性疾病中，MDSCs与S100A8/A9具有相关性，而这种相关性可促进肿瘤的进展。在AIDs中，同样发现MDSCs和S100A8/A9均升高，然而，这两者在AIDs中的相关性仍未有研究。结合MDSCs与S100A8/A9在肿瘤中的相关性， 我们假设：在AIDs中, MDSCs分泌S100A8/A9,而S100A8/A9通过与MDSCs表面受体结合，调控其聚集扩增及免疫调节功能，参与了AIDs的免疫失衡调节，影响疾病的发生发展。

3 总结和展望

MDSCs与S100A8/A9的关系已引起越来越多学者的关注。有学者提出将S100A9作为识别人单核型MDSCs的标记[41]，还有学者发现在MDSCs的外泌体中S100A8，S100A9含量丰富，而且能促进MDSCs的聚集[42]。近来还认为该相关性具有治疗价值。他喹莫德，一种可与S100A9特异性结合的药物[43,44]，在前列腺癌和黑色素瘤的动物模型中均发现其可不同程度抑制MDSCs的聚集，调节其抑制能力，增强免疫治疗，抑制肿瘤的生长[45]。然而这两者的相关性在肿瘤中研究较多，在AIDs中尚缺如。相信随着对MDSCs与S100A8/A9相关性的深入研究，其在肿瘤、AIDs中的应用价值会逐渐显现出来，为疾病的诊断、治疗提供更有效的靶标。

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[收稿2015-04-24 修回2015-05-25]

(编辑 张晓舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.04.032

①本文受2014年国家自然科学基金(青年基金)项目(No.81400778) 及2014年广东省医学科学技术研究基金项目(No.B2014279)资助。

郑若婷(1989年-)，女，硕士，主要从事内分泌及临床免疫学研究，E-mail:rtzheng08@163.com。

及指导教师：陈慎仁(1949年-)，男，教授，主任医师，主要从事内分泌及临床免疫学研究，E-mail：chen-shenren@163.com。

R392.12

A

1000-484X(2016)04-0591-05

②共同第一作者。