脂肪因子与妊娠期糖尿病相关性研究进展

孟喜燕，黄亚绢

(1.苏州大学医学部，苏州 215006 2.上海交通大学附属第六人民医院妇产科，上海 200233)

【围产医学研究】

脂肪因子与妊娠期糖尿病相关性研究进展

孟喜燕1，黄亚绢2

(1.苏州大学医学部，苏州 215006 2.上海交通大学附属第六人民医院妇产科，上海 200233)

妊娠期糖尿病是由多种病因引起的内分泌代谢疾病，可引起糖、蛋白质、脂质代谢紊乱，可导致严重的母婴并发症。脂肪因子能通过介导一系列的信号转导通路，广泛参与机体复杂的代谢平衡网络的调节。近年来的研究表明，脂肪因子广泛参与肥胖、2型糖尿病、高血压病等一系列代谢相关性疾病的病理生理过程，其中趋化素、脂联素、抵抗素、内脂素作为脂肪因子，参与2型糖尿病的发生，与胰岛素抵抗相关。通过对脂肪因子的特性探讨，提示孕期监测脂肪因子的变化对预测及干预妊娠期糖尿病具有重要意义。

妊娠期糖尿病；胰岛素抵抗；趋化素；脂联素；抵抗素；内脂素

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期女性首次被检测出糖代谢或糖耐量异常的疾病，其内分泌改变是胰岛素分泌的绝对或相对不足，以糖代谢紊乱为主，是妇女在围产期的一种常见并发症。近年来，GDM被越来越多的学者所重视和关注，在世界上GDM的患病率在妊娠妇女中为3%～14%[1]。GDM的主要危害是使围产期母婴临床不良结局风险增加，包括流产、妊娠期高血压、子痫前期、胎儿宫内发育迟缓、巨大儿及新生儿低血糖、高胰岛素血症和产后发展为2型糖尿病的风险增加等，严重影响母儿健康[2-3]。目前普遍认为，妊娠期糖尿病的发生与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)增加有关[4]，发病机制与2型糖尿病相似，但具体病因并不明确。脂肪组织不仅是机体能量储备器官，也是一个内分泌器官，研究发现，人体脂肪组织分泌的多种细胞因子与胰岛素抵抗及糖尿病的发生密切相关，并且在妊娠期随着母体脂肪含量的增多和胎盘的成熟，脂肪细胞因子合成和分泌也随之增多，其中趋化素、脂联素、抵抗素、内脂素在IR的形成和发展中起着重要作用。本文旨在对妊娠期糖尿病有较突出作用的脂肪因子做一综述，目的是阐述其在GDM的发展过程中的影响。

1趋化素与妊娠期糖尿病

趋化素(chemerin)系1997年由Nagpal等在用维甲酸类药他扎罗汀治疗银屑病时克隆发现的与肥胖及代谢综合征相关的脂肪细胞因子。研究表明趋化素可以调节脂肪分化、成熟和代谢；增强脂肪组织胰岛素的敏感性，但诱导外周组织的IR；并且趋化素的促脂解作用可加重IR。趋化素参与2型糖尿病的发生已得到证实，如Zhuang[5]等的研究表明2型糖尿病病人血浆趋化素水平明显升高；趋化素与IR之间的关系也有一定的研究，如Yu等[6]证实了血清趋化素水平与IR呈正相关，其水平在使用增加胰岛素敏感性的降糖药后显著下降。有学者认为GDM是早期的2型糖尿病，而趋化素与2型糖尿病密切相关，推测趋化素参与GDM的发生[7]。正常妊娠时，血清趋化素水平随孕周增加逐渐升高，孕晚期达高峰，Jialal等[8]表明高血糖或高胰岛素血症可促使脂肪组织分泌趋化素增加，进而使机体对胰岛素的敏感性进一步减弱，促发IR循环加剧，也加剧了GDM的进展，根据Jialal的研究推测趋化素水平不影响血糖正常孕妇的糖脂代谢，GDM孕妇血清中趋化素应处于高水平，2016年潘宝龙等的研究证实了这一点，这与之前Pfau等[9]的研究相悖，其原因可能是胰岛素的应用或饮食运动使GDM孕妇外周血糖降低，或者是检测趋化素的孕周不同，导致两组间血清趋化素的表达无差异。根据目前研究提示趋化素是引起GDM的独立影响因素，与GDM密切相关，其有可能成为GDM治疗的新靶点及预测GDM将来发展为2型糖尿病的新指标。

2脂联素与妊娠期糖尿病

Scherer和Lodish在1995年首次发现脂联素(Adiponectin)，并命名为ACRP30(adipocyte complement-related protein of 30 kDa)。脂联素是由脂肪细胞分泌产生，分子量为30kDa，由244个氨基酸组成的蛋白质，并且编码入脂联素的基因位点与糖尿病和心血管疾病的易患性相关。随着研究进展，发现脂联素作为一种胰岛素增敏激素，能够加强胰岛素的糖异生作用，抑制肝糖原产生，降低血糖，与肥胖、IR及2型糖尿病的发病密切相关。研究表明若脂联素功能降低或不足可引起IR进而导致2型糖尿病的发生，Yamauchi等[10]发现在IR患者体内脂联素水平有所下降，临床资料进一步表明随着GDM的进展，胰岛β细胞进行性衰竭，脂联素水平下降。关于GDM孕妇血清脂联素水平已有相当多的研究，国外学者Hedderson等[11]表明孕期低水平脂联素是胰岛素敏感性降低的标志之一，其水平与孕期胰岛素耐受性降低和IR显著相关，是GDM发病的高危因素，同时另一研究表明血浆脂联素浓度每下降1.0μg/mL，发生妊娠期糖尿病的风险增高3.2倍。胎盘作为妊娠的一个特殊器官，对胎儿生长发育起着重要作用，曾有国外学者研究表明胎盘的滋养层细胞可以分泌脂联素[12]，国内研究进一步证实GDM孕妇胎盘组织中脂联素mRNA和蛋白表达下降，滋养细胞增殖增加，胎盘重量较重，且脂联素水平与新生儿体重呈负相关，提示脂联素可能影响新生儿的生长发育。目前研究认为GDM血清脂联素处于较低水平，并且在妊娠早期血浆脂联素水平就开始下降，其原因可能是随着孕周增加，GDM孕妇体内脂肪含量明显增加，脂联素在脂肪形成的过程中对自身分泌有负反馈抑制的作用。总之，脂联素是调节胰岛素敏感性的因子，在孕期糖代谢和脂肪代谢中起着重要的作用，是GDM发生的重要标志之一，有望成为预测GDM发生的指标，目前在孕检中脂联素没有作为必查指标，但考虑其在GDM孕妇孕早期即可发生变化，或许可以推广其检测，从而提高GDM的检出率，及早发现GDM，早期逆转GDM孕妇的代谢紊乱，减少远期并发症和对胎儿的影响。

3抵抗素与妊娠期糖尿病

抵抗素(Resistin)是2001年Steppan等在研究胰岛素增敏剂噻唑烷二酮衍生物的作用机制时发现由脂肪细胞分泌的因子，因其抑制胰岛素信号传导通路，得名抵抗素。在啮齿类动物中，抵抗素由分化的脂肪细胞诱导特异性表达和分泌，但是人成熟脂肪细胞中抵抗素的表达量极低(主要由白色脂肪组织分泌)，在外周血单核细胞和巨噬细胞中的表达非常丰富，在肝脏中的含量也高于脂肪组织，在妊娠期，胎盘组织亦可分泌并表达抵抗素。研究发现，抵抗素具有抗胰岛素、升高血糖、抑制脂肪细胞分化的生理功能，还可能导致血管内皮功能障碍，参与动脉粥样硬化形成，是肥胖、IR、糖尿病和心血管疾病相关的重要因素。孕期体质量的增加和脂肪的过度积累，再加上胎盘分泌抵抗素，GDM孕妇体内抵抗素应处于高水平，另外GDM孕妇大多存在IR，病理情况下高水平的抵抗素和胰岛素难以发挥正常的生理功能，升高的抵抗素反而使胰岛素进一步升高，产生更强的IR，提示抵抗素可促进GDM的发生发展，并增加GDM孕妇的IR。近几年对抵抗素与GDM之间的关系已有不少的研究，有临床资料已表明GDM孕妇体内抵抗素、空腹血糖、空腹胰岛素、IR指数明显高于正常孕妇，且抵抗素水平与IR指数呈正相关。实验已表明高血糖可影响大鼠早期胚胎的发育，也可能导致子鼠宫内发育受阻[13]，同样GDM孕妇不仅本身可以发生高血压、羊水过多等并发症，也可造成胎儿宫内发育迟缓、先天畸形等。虽然IR不能透过胎盘屏障，但是母体的IR可影响胎儿的生长发育，抵抗素水平又与IR呈正相关，推测抵抗素水平与胎儿生长发育相关，已有研究证明人胎盘抵抗素可以通过下调胎盘滋养层细胞中GLUT-1的表达，影响母胎之间的葡萄糖的转运，进而影响胎儿的生长发育；同时也有临床资料证实了抵抗素与新生儿生长发育的相关性，2014年国内学者李嘉慧等发现GDM孕妇血浆抵抗素水平与新生儿体重呈显著正相关，抵抗素水平与新生儿不良结局如巨大儿呈显著正相关。概括地说，抵抗素作为促进GDM发生发展的细胞因子，其水平与孕周、血糖控制情况、体质量指数、病情严重程度及有无并发症等因素相关，处于动态变化中，提示对GDM孕妇抵抗素水平进行实时监测，或许可以预防巨大儿的产生，降低母婴并发症。

4内脂素与妊娠期糖尿病

内脂素(Visfatin)是2005年日本学者Fukuhara等利用差异显示方法在人和小鼠的内脏脂肪中提取出的一种新的脂肪细胞因子，编码人内脂素的基因位点在胰岛素抵抗综合症相关表型的连锁基因区域内。内脂素主要在内脏脂肪组织中表达，妊娠期，胎膜的羊膜上皮细胞、间叶细胞、绒毛细胞滋养层、壁蜕膜及胎盘均可表达内脂素，并且随着妊娠的推进，内脂素的表达也随之升高[14]。随着对内脂素的研究，发现内脂素可以与胰岛素受体结合，激活胰岛素信号通路，产生类胰岛素活性作用，迅速降低血糖，诱导肌组织对葡萄糖的摄入，抑制肝组织葡萄糖的生成，有效防止胰岛素抵抗。目前内脂素在肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病发生发展过程中的作用日益受到关注，其血清水平变化在GDM孕妇仍存在争议。Park等[15]的研究表明GDM孕妇体内内脂素水平较正常妊娠孕妇低，而Coskun 等[16]的研究结果却与其相反，其原因一方面可能与不同种族、不同诊断标准和样本量有关，另一方面可能与内脂素在不同孕周表达水平有关。内脂素作为与代谢和免疫调节有关的新型细胞因子，影响母儿葡萄糖转运过程，可能影响胎儿生长发育，Mazaki-Tovi表明脐血内脂素水平与新生儿出生体质量相关。目前认为内脂素表达失衡参与2型糖尿病的糖及脂质代谢紊乱，GDM与2型糖尿病发病因素相似，由此，可以推测内脂素在GDM的发展中起一定的作用，内脂素是否通过胰岛素介导参与GDM的发生还有待研究，但是可以确定内脂素参与GDM的糖脂代谢调节，在GDM的发生中有一定的作用。

目前脂肪细胞因子与妊娠期糖尿病的关系正越来越受到人们的关注，然而，相关研究才仅仅是冰山一角，需要更多更深入的研究去探索脂肪细胞因子在GDM发病中的作用，为有效筛查及治疗GDM 开辟新的途径。

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[专业责任编辑：张 炜]

Research progress in correlation of adipocyte factors with gestational diabetes mellitus

MENG Xi-yan1, HUANG Ya-juan2

(1.Medical College of Soochow University, Zhejiang Suzhou 215006, China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology,ShanghaiJiaotongUniversityAffiliatedSixthPeople’sHospital,Shanghai200233,China)

Gestational diabetes mellitus (GDM) is an endocrine metabolic disease caused by a variety of causes, which can lead to sugar, protein, lipid metabolic disorder and severe maternal and infant complications. Through a series of signal transduction pathways, adipocyte factors can widely participate the regulation of complex body metabolic balance network. In recent years, researches show that the adipocyte factors are widely involved in the pathophysiology of obesity, type 2 diabetes, hypertension and other metabolic related diseases. As adipocyte factors, chemerin, adiponectin, resistin and visfatin take part in the occurrence of type 2 diabetes and are related to insulin resistance (IR). Analysis of the characteristics of these factors suggested that monitoring changes of adipocyte factors in pregnant period played an important role in the predicting and preventing GDM.

gestational diabetes mellitus (GDM); insulin resistance (IR); chemerin; adiponectin; resistin; visfatin

2016-07-25

孟喜燕(1990-)，女，在读硕士，主要从事围产医学的研究。

黄亚绢，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.11.044

R714.2

A

1673-5293(2016)11-1424-03