自身免疫性疾病和脑静脉系统血栓形成☆

·综 述·

自身免疫性疾病和脑静脉系统血栓形成☆

董桂君*马瑞*刘颖*何志义*刘芳*

脑静脉系统血栓形成 自身免疫性疾病 发病机制

脑静脉系统血栓形成（cerebral venous sinus thrombo⁃sis，CVST）是以静脉回流受阻、脑脊液吸收障碍为特征的一种少见的脑血管病，约占脑血管病的0.5%～1%。其病因多种多样，包括遗传性和获得性因素。近年来,研究发现越来越多的自身免疫性疾病参与CVST发病，如溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、白塞氏病、肾病综合征、Graves病等。为引起临床医生对自身免疫性疾病这一病因的重视，本文将对CVT发病相关的自身免疫性疾病及其发生机制作以综述。

1 炎症性肠病

炎症性肠病能使静脉血栓栓塞的发病率升高3.4倍，在疾病活动期，该发病风险可升至8.4倍[1]。CVST作为炎症性肠病的一种少见的并发症，发病率为1.3%～6.4%，多见于女性[2-3]。多以头痛（80%）、抽搐（35%）、恶心呕吐（29%）起病[1]。最常见的临床症状是持续性头痛[2]。上矢状窦、横窦为最易受累的静脉窦[2]。若及时使用肝素或低分子肝素治疗后，预后良好[2]。如未进行及时治疗，死亡率高达50%[1]。

1.1 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是侵及结肠黏膜的慢性非特异性炎性疾病，常始自左半结肠，可逐渐累及结肠近端乃至全结肠。1.7～7.5%UC患者并发CVsT，是克罗恩病的2倍[1,4]。关于UC导致CVT的发病机制主要是：①止血、凝血异常：血小板增多，FV、FVII、FVIII活性升高，纤维蛋白原升高，蛋白C、蛋白S水平下降，抗凝血酶Ⅲ下降；②纤溶的破坏：组织型纤溶酶原激活物下降，组织型纤溶酶原激活物抑制剂水平升高；③炎症介质释放诱导内皮损伤使机体处于促凝血状态；④UC引起缺血性贫血，使机体处于高凝状态；⑤UC活动期引起严重脱水；⑥UC患者由于长期卧床易导致血流瘀滞[2]。

1.2 克罗恩病克罗恩病（Crohn’s disease,CD）多见于年轻人，是一种病程缓慢、易复发的肉芽肿样炎性病变，可侵及全胃肠道的任何部位。最初认为CVST仅于CD活动期发病，且与CD活动期的高凝状态有关。直至2009年，HUH等[5]报道了1例非活动期CD并发CVST的病例。2013年，KATSANOS等[3]对CD合并CVST的病例总结后发现78.4%CVT发生在CD活动期，21.6%见于CD静止期。CVST发病与CD的活动程度无关，而与CD本身相关。CHO等[1]于2016年报告1例经典的CD合并CVST，患者是1例具有4年CD病史的17岁女孩，因腹痛2周入院，住院期间出现难以忍受的双侧颞部头痛，伴恶心呕吐，确诊为皮层静脉、上矢状窦、右横窦以及右颈内静脉系统血栓形成，经2周抗凝治疗，症状好转，静脉血栓再通，之后又进行6个月的抗凝治疗，未再复发。所以，当CD患者突发头痛或其他神经系统症状，应高度警惕CVST，及时诊断并尽早抗凝治疗会大大降低CVST的致死风险。关于CD引起CVST的确切发病机制尚不清楚，考虑与多种因素有关：①凝血功能的改变，包括血小板、纤维蛋白原、纤维蛋白肽A、FV、FⅦ、FⅧ升高，抗凝血酶Ⅲ、蛋白S缺乏[3]；②CD相关的炎症反应促进FⅧ、假性血管性血友病因子、脂蛋白A、纤维蛋白原的释放，抑制抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、组织因子途径抑制剂等抗凝因子的释放[3]；③克罗恩病引起贫血，使体内处于高凝状态[1]。

2 肾病综合征

动静脉血栓形成作为肾病综合征常见的可危及生命的并发症，多发生在疾病早期，常累及肾静脉、肝静脉及下肢深静脉系统，罕见于脑静脉系统[6]。CVST多发生在20～45岁的男性肾病综合征患者，63.6%为微小病变肾病[7]。主要临床表现为颅内压升高（最常表现为急性及亚急性头痛）、局部神经功能缺损、癫痫发作、脑病及海绵窦综合征[6]。肾病综合征引起CVST的机制可能是：①蛋白丢失，导致血浆胶体渗透压降低，血管内液渗透至组织间隙后引起血容量降低，使血液流动性降低，红细胞聚集性增强，肾小球局部凝血系统活化；②血小板的活化和聚集增强；③肾小球损伤导致抗凝物质病理性排泄增加，如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S；④凝血系统激活：凝血因子V、Ⅶ、Ⅷ、X、vWF、纤维蛋白原合成增加，α2-巨球蛋白聚集；⑤纤溶系统活性降低，纤溶酶合成系统失衡；⑥高脂血症增加血液粘滞度；⑦血管内容量下降（尤其使用利尿剂），使机体处于高凝状态[6]。但有些结果存在矛盾，如FARID等[8]研究显示肾病综合征组与健康对照组的APTT无统计学差异，但血小板数量明显升高，认为血小板在高凝状态中发挥重要作用。而UEDA等[9]认为肾病综合征患者的APTT显著升高，考虑与纤维蛋白原功能异常有关。研究结果的差异可能源于时间、地域及样本量的偏倚，有待大样本、多中心的临床对照研究进一步明确。

3 风湿类疾病

3.1 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮（systemic lupus ery⁃thematosus，SLE）是累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病，病理机制为免疫复合物介导的血管炎。CVST是系统性红斑狼疮的一种罕见合并症。WANG等[10]对4747例SLE患者进行回顾性分析后得出SLE患者发生CVST的比例为0.36%，女性多见，平均年龄30岁，多发生在SLE活动期。最常见的临床表现是头痛（88.2%），其次是恶心呕吐（47.1%）、意识障碍（41.2%）、眼睑结膜水肿（35.3%）、视物模糊或复视（35.3%）、癫痫发作（35.3%）。76.5%出现颅内压增高。横窦血栓最常见（82.4%），其次为乙状窦血栓（52.9%）和矢状窦血栓（35.3%），常为多个静脉窦受累（70.6%）。与未出现CVST的SLE患者比较，合并CVST的SLE患者有更高的血小板减少症发生率和抗磷脂抗体阳性率。经治疗后多数患者的临床症状得到缓解，堵塞的静脉可部分或完全再通，全部患者均未复发。SLE引起CVST的最重要原因可能是免疫复合物介导的血管炎导致血管内皮损伤，其他机制包括抗磷脂抗体的存在，血栓倾向（如合并肾病综合征、慢性炎症状态所致的高纤维蛋白原血症），少数可能与使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗SLE继发的中耳、面部、颅内感染有关[10]。

3.2 原发性抗磷脂综合征抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome,APS）是一种反复动脉或静脉血栓、病态妊娠和抗磷脂抗体持续阳性的综合征。抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体，抗β2糖蛋白I和狼疮抗凝物。CVST作为APS一种罕见的神经系统表现，早期不易诊断。TSAI等[11]曾报道1例狼疮抗凝物阳性的49岁女性APS患者，以反复发作的左上肢活动不灵起病，颅脑MRV示上矢状窦血栓形成，给予低分子肝素和口服华法林治疗后上述症状未再发生，3个月后复查颅脑MRV显示上矢状窦血栓再通。SHLEBAK[12]报道3例APS患者合并CVST，均以止痛药难以抑制的持续性头痛起病，经低分子肝素治疗后，临床症状均好转。磷脂是血管内皮细胞和血小板的重要组成部分，抗磷脂抗体与血管内皮细胞和血小板膜的磷脂结合后直接攻击血管内皮细胞和血小板膜，激活血小板及凝血系统，诱导粘附分子及组织因子的表达，活化补体级联反应，从而导致高凝状态[13]。抗磷脂抗体还通过破坏膜联蛋白A5抗凝作用，抑制蛋白C通道和抗凝血酶从而干扰内源性抗凝机制[13]。此外，抗磷脂抗体通过阻断蛋白质-蛋白质相互作用和/或阻断其他蛋白质对磷脂膜的影响，改变正常的凝血和抗凝反应[14]。抗磷脂抗体能刺激特定细胞，从而改变各种各样分子的表达与释放[14]。

3.3 白塞氏病白塞氏病是一种慢性复发性多系统的炎性血管病，易并发血栓形成。WU等[15]对766例白塞氏病患者的血栓形成情况进行回顾性研究，发现最常出现的是肢体静脉血栓，其次是腔静脉、肺静脉、脑静脉栓塞。该研究显示白塞氏病合并CVST的发病率是1.57%，多见于白塞氏病的活动期，女性居多。最常见的临床表现为头痛（91.7%），易受累的静脉窦是横窦（75%）及上矢状窦（66.7%）。经糖皮质激素及免疫抑制剂治疗后，短期预后良好。目前发病机制尚不明确，可能是在白塞氏病活动期，单核细胞浸润、破坏血管壁，诱导血管内皮损伤及活化[15-16]。此外，纤溶异常和血小板功能改变，以及蛋白C及蛋白S缺乏也参与发病[15]。研究发现V因子莱顿突变，凝血酶原以及MTHFR基因多态性等遗传因素也与之相关[15]。但一项Meta分析认为V因子莱顿突变仅与土耳其白塞氏病患者的静脉血栓显著相关，凝血酶原以及MTHFR基因多态性与白塞氏病患者的静脉血栓形成无相关性，考虑遗传因素与种族及地理位置密切相关[16]。

4 自身免疫性甲状腺病

4.1 Graves病Graves病是一种自身免疫性疾病，占甲亢的50%～60%[17]。越来越多的病例报道及病例对照研究发现甲亢与静脉血栓的发病有关。1913年首例甲亢患者发生CVT被报告[18]。MIGEOT等[17]曾报告了1例26岁患Graves病的初产妇发生上矢状窦及右侧横窦血栓，经甲硫咪唑及口服抗凝药物治疗后甲状腺功能恢复正常，静脉窦血栓再通。HERMANS等[19]总结了20例甲亢相关的CVST，其中8例患有GRAVES病而无其他危险因素。GRAVES病引起CVST的机制是通过凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)水平升高，V因子、蛋白C、蛋白S、组织因子途径抑制剂水平下降，从而导致机体高凝及低纤溶状态[17,19]。高甲状腺激素水平也能促进纤维蛋白原、vWF、凝血因子VIII、IX、XI和纤溶酶原激活物抑制剂-1水平升高，诱导抗凝血酶III缺乏、蛋白C下降[17,19-20]。此外，血管内皮细胞损伤、甲状腺肿压迫腋静脉及锁骨下静脉使中枢神经系统的静脉血流阻滞、脱水以及血流动力学改变均有助于诱发CVST[17-20]。

4.2 甲状腺功能减退2008年PERALTA等[21]首次报告了甲减及亚临床甲减患者发生CVsT，临床表现为颅内高压及症状性局灶性癫痫发作。2013年AGGARWAL等[22]报告1例45岁桥本氏甲状腺炎及甲减患者并发上矢状窦及横窦血栓。该患者以头痛1个月，呕吐1 d，右侧肢体麻木、无力、疼痛进行性加重为四肢瘫12 h起病，颅脑MRI显示上矢状窦及左横窦血栓，肝素及华法林治疗4 d后，患者头痛症状好转，7 d后患者神经症状完全好转。目前其发病机制尚不明确。有研究认为严重甲减使机体存在出血风险，而中度甲减及亚临床甲减使机体处于促凝血状态、纤溶能力下降（α-抗纤维蛋白溶酶与纤溶酶原激活物抑制剂-1升高、高同型半胱氨酸，高C反应蛋白）[23]。甲减及亚临床甲减可引起心肌僵硬，加速心室功能不全，进而使静脉血流速度减慢，但尚缺乏直接证据[21]。甲减和亚临床甲减可出现内皮细胞慢性轻度炎症反应及NO受损。在甲减患者中已发现抗内皮细胞抗体阳性，提示自身免疫性机制参与CVST的发病[21-22]。

5 总结与展望

综上所述，多种自身免疫性疾病可导致CVST。临床进行CVST的病因诊断时应考虑自身免疫性疾病，重视自身免疫性抗体的检测及完善其他相关检查。这不仅有益于CVST的病因诊断，避免误诊漏诊，对CVST的病因治疗也有重要意义。此外，当上述自身免疫性疾病患者出现头痛、视物不清、复视、癫痫发作等症状时，应考虑CVST的可能，尽早完善CTSV、MRV等检查。今后仍需进一步深入研究自身免疫性疾病导致CVT的机制及防治措施。

[1]CHO YH,CHAE MK,CHA JM,et al.Cerebral venous thrombo⁃sis in a patient with Crohn's disease[J].Intest Res,2016,14(1): 96-101.

[2]KATSANOS AH,KATSANOS KH,KOSMIDOU M,et al.Cere⁃bral sinus venous thrombosis in inflammatory bowel diseases[J]. QJM，2013,106(5):401-413.

[3]KIM I,MIN KH,YEO M,et al.Unusual case of cerebral venous thrombosis in patient with Crohn's disease[J].Case Rep Neurol, 2015,7(2):115-120.

[4]CALCAGNO GP,BAGATTINI JC,FORSTER TA,et al.Intracra⁃nial sinus venous thrombosis in ulcerative colitis:report of one case[J].Rev Med Chil,2015,143(4):520-524.

[5]HUH SY,KIM JK,PARK SJ.Cerebral venous sinus thrombosis in a patient with Crohn disease[J].Kosin Med J,2009,24: 190-192.

[6]WANG Y,MENG R,DUAN J,et al.Nephrotic syndrome may be one of the important etiologies of cerebral venous sinus thrombo⁃sis[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2016,24：1052-3057.

[7]XU H,CHEN K,LIN D,et al.Cerebral venous sinus thrombosis in adult nephritic syndrome[J].Clin Nephrol,2010,74(2): 144-149.

[8]FARID FA,MOHAMMED AA,AFIFI HM,et al.Tissue factor pathway inhibitor in paediatric patients with nephrotic syndrome [J].SAJCH,2011,5(4):107-111.

[9]UEDA N,KAWAGUCHI S,NIINOMI Y,et al.Effect of cortico⁃steroids on coagulation factors in children with nephrotic syn⁃drome[J].Pediatr Nephrol,1987,1(3):286-289.

[10]WANG L,CHEN H,ZHANG Y,et al.Clinical characteristics of cerebral venous sinus thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus:a single-centre experience in China[J].J Immu⁃nol Res,2015,2015:540738.

[11]TSAI CL,HUENG DY,TSAO WL,et al.Cerebral venous sinus thrombosis as an initial manifestation of primary antiphospholip⁃id syndrome[J].Am J Emerg Med,2013,31(5):888.e1-888.e3.

[12]SHLEBAK A.Antiphospholipid syndrome presenting as cerebral venous sinus thrombosis:a case series and a review[J].J Clin Pathol,2016,69(4):337-343.

[13]CHEN JH,YOU X,QIAN M.Development of cerebral venous si⁃nus thrombosis in an aplastic anemia patient with antiphospholip⁃id syndrome[J].Chin Med J,2010,123(17):2486-2488.

[14]HANPRASERTPONG T,HANPRASERTPONG J,RIABROI K. Cerebral venous sinus thrombosis in early pregnancy:an unusual presentation of primary antiphospholipid syndrome[J].J Obstet Gynaecol Res,2009,35(6):1125-1128.

[15]WU X,LI G,HUANG X,et al.Behcet's disease complicated with thrombosis:a report of 93 Chinese cases[J].Medicine(Balti⁃more),2014,93(28):e263.

[16]CHAMORRO AJ,MARCOS M,HERNA´NDEZ-GARCI´A I,et al.Association of allelic variants of factor V Leiden,prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase with thrombosis or ocu⁃lar involvement in Behcet’s disease:a systematic review and me⁃ta-analysis[J].Autoimmun Rev,2013,12(5):607-616.

[17]MIGEOT M,RUTGERS MP,GILLE M.Puerperal cerebral sinus venous thrombosis and acute hyperthyroidism in Graves'disease [J].Acta Neurol Belq,2013,113(3):331-333.

[18]JANOVSKY CC,FUKUDA TG,SILVA GS,et al.An unusual as⁃sociation between acute ischaemic stroke and cerebral venousthrombosis with thyrotoxic state[J].BMJ Case Rep,2013:2013

[19]HERMANS E,MARIEN P,DE DEYN PP.Sinus sigmoideus thrombosis secondary to Grave’s disease:a case description[J]. Case Rep Neurol,2011,3(3):203-209.

[20]SRIKANT B,BALASUBRAMANIAM S.Grave's disease with transverse and sigmoid sinus thrombosis needing surgical inter⁃vention[J].Asian J Neurosurg,2013,8(3):16.

[21]PERALTA AR,CANHAO P.Hypothyroidism and cerebral vein thrombosis-a possible association[J].J Neurol,2008,255(7): 962-966.

[22]AGGARWAL S,SHARMA N.Cerebral venous sinus thrombosis with autoimmune thyroiditis[J].Indian J Endocrinol Metab,2013, 17(S1):S176-S177.

[23]FRANCHINI M,LIPPI G,TARGHER G.Hyperthyroidism and venous thrombosis:a casual or causal association?A systematic literature review[J].Clin Appl Thromb Hemost,2011,17(4): 387-392.

R743.3 (

2016-08-02）

A （责任编辑:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.11.013

☆ 辽宁省教育厅科学研究一般项目（编号：L2013298）

* 中国医科大学附属第一医院神经内科（沈阳110000）

（E-mail：liufang219@163.com）