散发型克-雅病的临床特点分析☆

吴萱林艾羽李智文王志强王柠

·论 著·

散发型克-雅病的临床特点分析☆

吴萱*林艾羽*李智文*王志强*王柠*

目的探讨散发型克-雅病（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease,sCJD）的临床特点，以期更好地指导临床医师早期发现该病。方法纳入sCJD患者17例，分析其临床特点、早期症状、辅助检查结果以及生存期等。结果男女比例为1:1.83，平均发病年龄为（60±8.8）岁，首发症状以行走不稳（82.4%）、记忆力减退（64.7%）为主，其中，肌阵挛、磁共振“绸带征”、基底节异常信号、脑电图三相波、脑脊液14-3-3蛋白的阳性率分别为82.4%、76.5%、58.8%、82.4%、70%。随访过程中，12例患者已死亡，平均生存期为（12±7.7）个月。结论 本研究中，sCJD患者多数中老年发病，首发症状无特异性，磁共振“绸带征”及脑电图三相波阳性出现的几率较高。

克雅病朊蛋白病临床特点

克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)是一种具有严重致残性、无法治愈的人类朊蛋白病。研究认为，该病为引起快速进展性痴呆（rapidly pro⁃gressive dementias,RPDs)的常见原因[1]。克-雅病可分为散发型、遗传型、医源型及变异型，其中，以散发型克-雅病（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease, sCJD）最常见，约占85%[2]。CJD患者临床可表现为头晕、共济失调、锥体束征及锥体外系损害症状[3]。患者出现首发症状后多在两年内出现痴呆[1]。该病确诊需依据病理学检查，由于脑活检属有创性检查，同时存在医源性感染的风险，故确诊该病存在一定困难。因此，充分认识该病早期临床表现以及辅助检查，同时正确鉴别其他疾病，有助于对该病的及时防治。本研究对我院2011年1月至2016年9月收治的sCJD患者的临床资料进行分析及随访，对比相关研究，对其临床特点进行分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2011年1月至2016年9月福建医科大学附属第一医院收治的sCJD患者，对其进行门诊或电话随访。入组患者需符合Zerr等[4]2009年在WHO关于sCJD诊断标准上进行修改的新标准，即具有快速进展性痴呆症状，病史≤2年，并出现下述症状中的两项：①肌阵挛；②视觉和（或）小脑损害体征；③锥体系和（或）锥体外系症状；④无动性缄默。同时下述实验室检测中任一结果阳性：①特征性脑电图表现（周期性尖慢复合波）；②脑脊液14-3-3蛋白阳性；③MRI的DWI或FLAIR像上存在尾状核和/或壳核异常信号或两个以上皮质（颞叶-顶叶-枕叶）的异常高信号，并且常规检查未提示其他诊断。研究已通过医院伦理委员会批准及患者或患者家属知情同意。

1.2 研究方法详细记录患者的一般资料，包括性别、发病年龄、暴露因素，以及首发症状、典型临床表现出现的时间、颅脑MRI、脑电图、脑脊液一般检查、脑脊液14-3-3蛋白，对上述资料进行分析。

2 结果

2.1 一般情况共17例sCJD患者纳入研究，其中男性6例，女性11例，男:女为1:1.83，发病年龄为45-77岁，平均发病年龄为60±8.8岁。患者一般资料（见表1）。

2.2 首发症状17例患者中，1例患者发病前2年有拔牙史，1例患者5年前有输血史，其余患者无明显接触史、进食生牛羊肉史等。首发症状主要表现为：行走不稳14例（82.4%）、记忆力下降11例（64.7%）、头晕7例（41.2%）、言语含糊4例（23.5%）、头痛2例（11.8%）、四肢无力1例（5.9%）、畏光1例（5.9%）。

2.3 肌阵挛及无动性缄默随访过程中，14例患者出现肌阵挛，距离发病时间为0.5～12个月，平均（3.8±3.6）个月，出现率为82.4%；10例患者出现无动性缄默，距离发病时间为1～10个月，平均（4.6± 3.1）个月。已死亡的12例患者中，10例出现肌阵挛，出现率为83.3%，距离发病时间为0.5～10个月，平均（3.3±3.1）个月；8例患者已出现无动性缄默，距离发病时间为1～8个月，平均3.7±2.7个月。

2.4 辅助检查所有患者均完善颅脑MRI、脑电图检查。13例患者出现皮层“绸带征”，阳性率为76.5%；10例患者出现基底节异常信号，阳性率为58.8%；14例出现脑电图三相波，阳性率为82.4%。已死亡的12例患者中，9例患者出现“绸带征”，阳性率为75%；7例患者出现基底节异常信号，阳性率为58.3%；10例患者出现三相波，阳性率为83.3%。10例患者完善了脑脊液14-3-3蛋白检查，7例为阳性，阳性率为70%。已死亡患者中，6例完善了脑脊液14-3-3蛋白检查，4例患者为阳性，阳性率为66.7%。14例患者完善了脑脊液一般检查，其白细胞数为1～8×109/L，均为正常范围，其中，仅2例患者的脑脊液蛋白轻度升高，其余脑脊液生化检查均为正常范围。辅助检查阳性率可见表2。

表1 患者一般资料

2.5 结局在随访过程中，12例患者已死亡，出现首发症状至死亡的时间间隔为2～29个月，平均（12± 7.7）个月。尚生存的5例患者目前距离发病时间分别为2个月、3个月、5个月、7个月、17个月。

3 讨论

克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)是一种由特殊的具有感染性朊蛋白（prion protein,PrP）引起的人畜共患的中枢神经系统广泛变性疾病，其主要累及大脑皮质、基底节和脊髓等结构，因此又称为皮质-纹状体-脊髓变性或亚急性海绵状脑病。依据1998年WHO建议sCJD的诊断标准，具有快速进展性痴呆的患者，具有肌阵挛、视觉或小脑症状、锥体系或锥体外系损害表现、无动性缄默四项中的两项，同时合并典型脑电图或脑脊液14-3-3蛋白阳性，即可诊断为很可能sCJD[5]。2009年，Zerr等[4]在原标准很可能sCJD诊断的内容基础上增加了MRI影像学诊断依据，即DWI或FLAIR像上存在尾状核和壳核或两个以上皮质（颞叶-顶叶-枕叶）的异常高信号。

本研究中，多数患者为中老年人，发病前多无明确输血、生食肉类等暴露史，多数以行走不稳、记忆力减退为首发症状，已死亡的患者平均生存期为1年。

早期认为，脑电图对sCJD的诊断具有重大意义，其较特异表现为周期性尖慢复合波（PSD）。病程早期，患者多数仅显示为非特异性慢波；随着病程的进展，可出现双相波或三相波，逐渐变为双侧广泛同步发放的周期性三相波（图1），以0.5～2.5 s的间隔重复出现，持续200～600 ms。怀疑sCJD的患者需反复多次动态监测脑电图，方可提高PSD阳性率[6]。国内有文献报道PSD的敏感性为47.8%[7]，多次复查，敏感性可达90%[8]。本研究中，PSD阳性率为82.4%，在已死亡患者中的阳性率为83.3%，且在各项辅助检查中出现的几率最高。代谢性脑病、药物中毒性脑病、脑炎等疾病也可出现三相波，临床工作中需注意鉴别[16]。

图1 患者2脑电图表现。弥漫性慢波背景上可见阵发性、周期性尖波发放，多呈三相

图2 患者4颅脑磁共振表现。A：DWI像可见双侧基底节区、丘脑、皮层异常信号。B：枕叶“绸带征”

表2 患者肌阵挛及各项辅助检查阳性率

脑脊液一般检查多无异常，主要用于鉴别其他颅内感染，但脑脊液14-3-3蛋白检验对于sCJD诊断具有重要价值，Zerr等[9]曾报道，在确诊sCJD患者中，脑脊液14-3-3蛋白的阳性率可达95.4%，在很可能sCJD患者中阳性率也达92.8%。然而，有学者对32例病理证实sCJD患者的脑脊液14-3-3蛋白进行检测，发现其阳性率仅有53%。而该项检查也可出现许多假阳性，如脑炎、脑梗死、一氧化碳中毒、多发性硬化患者，也可出现脑脊液14-3-3蛋白阳性[10]。本研究中，在17例拟诊sCJD患者中，脑脊液14-3-3蛋白的阳性率为70%，在已死亡患者中的阳性率为66.7%，与近期报道相仿。

近年来，颅脑MRI检查在sCJD诊断的地位逐渐提高，主要表现为DWI或FLAIR像异常信号，其特征性病变表现为基底节病变、大脑皮质病变、丘脑内侧病变（图2）。国外文献报道，颅脑MRI在sCJD患者中的敏感性及特异性高达70%～95%和80%～100%[11-13]。国内张家堂等[14]回顾性研究13例sCJD患者的颅脑MRI，发现DWI异常信号对于sCJD诊断的敏感性为100%，特异性为81.3%，高于脑电图PSD以及脑脊液14-3-3蛋白。但本研究中，颅脑MRI DWI像上皮层“绸带征”的阳性率仅为75%左右，尾状核和/或壳核异常信号的阳性率为58.8%。原因有可能为部分患者检查时间为病程晚期，神经元细胞脱失，胶质纤维增生，造成异常空泡减少，水分子细胞内隔室化效应减弱导致DWI异常信号消失[15]。

综上，本研究发现，sCJD患者多数为中老年发病；首发症状多为行走不稳、记忆力减退，无特异性；脑电图三相波及颅脑磁共振DWI像异常信号在sCJD患者中出现的几率较高，而脑脊液14-3-3蛋白的敏感性较低。sCJD是引起快速进展性痴呆的常见病因，症状出现后的生存期限约为平均1年。

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Clinical features of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.

WU Xuan,LIN Aiyu,LI Zhiwen,WANG Zhiqiang,WANG Ning.Department of neurology,the first affiliated hospital of Fujian Medical University,Fuzhou 350005,China. Tel：0591-87981716.

Objective We characterized the clinical features of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease（sCJD）in or⁃der to diagnose it at the early stage.Methods Seventeen patients with sCJD were enrolled in the study.The clinical data, symptoms at the early stage,result of auxiliary examinations and survival time were analyzed.Results The ratio of male to female was 1:1.83 and the average age of onset was 60±8.8 years old.Most of them presented with walking unstable（82.4%）and hypomnesia(64.7%)as the initial symptom.The occurrence rate was 82.4%,76.5%and 58.8%for myoclo⁃nus,colored-ribbon-shaped high signals in cerebral cortex and high signals in basal ganglia of MRI.Periodic synchro⁃nous discharge(PSD)of electroencephalography(EEG)was seen in 82.4%cases,while cerebrospinal fluid analysis re⁃vealed positive results for 14-3-3 protein in 70%cases.Twelve patients had been dead in our study.The median surviv⁃al time was 12±7.7 months.Conclusions sCJD is more frequently occurred in mid-aged and older without specific symp⁃toms in early stage and positive rate of high signals in cerebral cortex of MRI and PSD of EEG is high.

Creutzfeldt-Jakob disease prion desease Clinical features

R749.1

A

2016-10-28）

（责任编辑:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.11.007

☆ 国家临床重点专科建设项目经费资助（编号：2012-GJCZD）；福建省科技计划重点项目（编号：2014Y0022）

* 福建医科大学附属第一医院神经内科（福州350005）

（Email：ningwang@mail.fjmu.edu.cn）