巯嘌呤甲基转移酶多态性与儿童白血病的研究进展

张世恒

（大连市妇女儿童医疗中心，辽宁 大连 116000）

巯嘌呤甲基转移酶多态性与儿童白血病的研究进展

张世恒

（大连市妇女儿童医疗中心，辽宁 大连 116000）

虽然儿童白血病的化疗方案在不断优化发展，但是巯嘌呤的应用从未受到质疑和挑战。巯嘌呤甲基转移酶是一种催化巯嘌呤类药物S-甲基化的胞质酶，其活性表现为遗传多态性，并存在种族差异。本文首先概述了儿童白血病的发病与巯嘌呤类药物化疗治疗概况，分析了巯嘌呤甲基转移酶的多态性与功能性，最后详细分析了巯嘌呤甲基转移酶多态性与儿童白血病的研究进展。

巯嘌呤甲基转移酶；多态性；儿童；白血病；研究进展

白血病是临床上常见的恶性疾病，也是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，其中急性淋巴细胞白血病（ALL）比较常见，多发病于小儿，病情发展迅速，病死率比较高［1-2］。急性淋巴细胞白血病的病因尚不完全清楚，现在已知的可能因素为物理因素、化学因素、遗传因素等［3］。当前巯嘌呤在治疗儿童急性淋巴细胞白血病和改善预后中发挥了重要作用，特别是巯嘌呤配合大剂量的甲氨蝶呤在维持治疗阶段是贯穿始终的骨干药物［4］。不过巯嘌呤类药物多为无活性的药物前体，在体内需要被转化为有活性的巯嘌呤核苷酸发挥细胞毒作用［5］。在这个过程中，巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）是一种催化巯嘌呤类药物S-甲基化的胞质酶，也是减少巯嘌呤核苷酸生成的胞质酶。不过TPMT活性表现为遗传多态性，并存在种族差异［6］。本文具体综述了巯嘌呤甲基转移酶多态性与儿童白血病的研究进展，报道如下。

1　 儿童白血病的发病与巯嘌呤类药物化疗治疗概况

急性淋巴细胞白血病是较常见的血液系统恶性肿瘤性疾病之一［7］。急性淋巴细胞白血病患儿的起病急缓不一，临床主要表现为出血、感染、发热、贫血等，半数患儿就诊时已有重度贫血，多数伴随有口腔皮肤浸润、粒细胞肉瘤、骨骼关节浸润、淋巴结和肝脾肿大等［8］。急性淋巴细胞白血病现代治疗多化疗以提高疗效，巯嘌呤属于抑制嘌呤合成途径的细胞周期特异性药物，抑制淋巴细胞增殖，在临床上的应用比较多，也是维持治疗的主要药物［9］。但是巯嘌呤在化疗中的不良反应不容忽视。

2　 巯嘌呤甲基转移酶的多态性与功能性

2.1 巯嘌呤甲基转移酶的多态性：巯嘌呤甲基转移酶是巯嘌呤类药物在体内代谢的关键酶之一，人类巯嘌呤甲基转移酶基因定位于6号染色体（6p22.3），活性表现为一种常染色体共显性遗传，全长34 KB，具有基因多态性。在刘跃平等［10］的研究中发现，在中国人群中，最常见的变异基因型为TPMT*1/*3C（96.71%，294/304），TPMT*1/*6和TPMT*1/*2基因型在中国人群极少出现，而TPMT*1/*3A基因型主要出现在哈萨克斯坦族和维吾尔族人群中，而中国人群中TPMT基因型总体变异率为2.91%（304/10 458），主要的变异等位基因为TPMT*3C，占总体变异等位基因的97.05%（296/305）。而在国外研究中发现，TPMT*2及TPMT*3B多见于欧美白种人群及少部分南美人群中［11］。

而随着临床研究的深入，与TPMT性相关的罕见基因突变类型被发现，且TPMT基因启动子附近区域存在可变异的串联重复的多态性区域，此区域的重复次数和变异频率也能影响TPMT活性。当前已发现超过几十个与TPMT活性相关的变异等位基因，超过20种等位基因变异已被证实能够与TPMT活性降低有关，其中发生频率较高的突变等位基因TPMT*2和TPMT*3［12］。

2.2 巯嘌呤甲基转移酶的功能性：硫唑嘌呤一样为无活性的药物前体，须在体内代谢为巯嘌呤核苷酸，以发挥细胞毒性。不过硫唑嘌呤体内代谢过程复杂，进人体内后在肝脏经谷胱甘肽转移酶代谢为6-巯基嘌呤，其代谢过程主要为以下三条途径。①在次黄嘌呤磷酸核糖转移酶作用下代谢为巯基次黄嘌呤单磷酸盐，再经过嘌呤核酸磷酸酶、碱性磷酸酶、5’-核苷酸酶等酶的作用下，生成6-鸟嘌呤核苷酸，渗入淋巴细胞的DNA或RNA中，生成核苷酸及核酸，阻碍DNA复制、RNA修饰及蛋白质的合成，从而发挥细胞毒作用。②在黄嘌呤氧化酶作用下，生成硫尿酸，然后由肾脏排出体外；硫唑嘌呤本身无内在活性。③硫唑嘌呤在巯嘌呤甲基转移酶下，生成6-甲巯基嘌呤，是硫唑嘌呤的中间代谢物。巯嘌呤甲基转移酶是这一途径的关键酶，其甲基化巯嘌呤，而5’-核苷酸酶、碱性磷酸酶、黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤磷酸核糖转移酶及嘌呤核酸磷酸酶等酶均无遗传多态性，因此具有遗传多态性的巯嘌呤甲基转移酶与硫唑嘌呤药物药效及不良反应的关系则显得尤其重要［13］。

3　 巯嘌呤甲基转移酶多态性与儿童白血病的相关性

儿童白血病的病因和发病机制至今不明，近年来有儿童白血病机制的分子生物学研究有了迅速发展，特别是基因改变的积累干扰了细胞的正常生物学行为，其中相关转化酶基因多态性与儿童白血病遗传易感性的关系成为研究热点。现代研究表明巯嘌呤甲基转移酶活性降低或缺乏与其等位基因多态性密切相关，研究儿童白血病和巯嘌呤所致不良反应的关系。不过在当前的巯嘌呤甲基转移酶活性检测中，其也有一定局限性。如不同的药物对巯嘌呤甲基转移酶的活性有影响，故对基因型的检测成为首选。总之，在儿童白血病的治疗过程中，巯嘌呤甲基转移酶遗传多态性会最终导致患者疗效和不良反应的个体差异，提示在临床中，应关注个体的巯嘌呤甲基转移酶活性及基因型，有助于制订合理的个体化治疗方案。

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R725.5；R733.7

A

1671-8194（2016）30-0019-02