小胶质细胞自噬在缺血性脑卒中中作用的研究进展①

王栋，侯博儒，杨文桢，康军林，任海军

小胶质细胞自噬在缺血性脑卒中中作用的研究进展①

王栋，侯博儒，杨文桢，康军林，任海军

自噬在调控缺血性脑卒中后小胶质细胞活化及其介导的炎症反应中发挥重要作用。缺血性脑卒中后，小胶质细胞自噬与其介导神经炎症的相互作用具体调节机制十分复杂，涉及众多分子参与。小胶质细胞活化的受体及其相关物质可能是参与调控小胶质细胞自噬的潜在机制。自噬抑制剂和小胶质细胞受体靶向治疗可能会为临床治疗缺血性脑卒中提供新策略。本文就缺血性脑卒中后小胶质细胞自噬的相关研究进展进行综述。

缺血性脑卒中；小胶质细胞；自噬；综述

[本文著录格式]王栋，侯博儒，杨文桢，等.小胶质细胞自噬在缺血性脑卒中中作用的研究进展[J].中国康复理论与实践, 2016,22(12):1416-1419.

CITED AS:Wang D,Hou BR,YangWZ,etal.Role ofm icroglia autophagy in ischemic stroke(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2016,22(12):1416-1419.

缺血性脑卒中严重威胁公众健康，由于其目前治疗方法有限，是导致人类死亡、致残的主要原因之一。缺血性脑卒中后小胶质细胞介导的炎症反应是造成脑组织损伤的主要原因，在缺血性脑卒中早期，由于血管闭塞后脑组织缺血缺氧引发糖氧剥夺，造成脑组织中小胶质细胞的过度活化，继而释放促炎因子，如白介素(interleukin,IL)-1、γ-干扰素(interferon-γ, IFN-γ)、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)，超氧化物、一氧化氮、酶、趋化因子、自由基等一系列有害物质参与小胶质细胞介导的炎症反应，加重缺血卒中后的脑损伤，而缺血性脑卒中后小胶质细胞所参与的炎症反应具体机制目前仍不是特别清楚[1-3]。近年来有报道认为，小胶质自噬在缺血性脑卒中后的炎症反应中发挥重要作用，当自噬应答缺陷后，激活态小胶质细胞数量和炎症反应程度有所增加[4]，说明自噬调控激活态小胶质细胞可能是维持机体稳态的一个重要机制。

1 细胞自噬

细胞自噬广泛存在于真核生物中，是通过降解再利用系统维持机体稳态、细胞存活的一种现象，具体过程为运送可溶性大分子及细胞器至溶酶体对其进行自我消化，消化降解产物作为原料参与细胞质重建过程，以胞质出现自噬体为特征。自噬系统组成包括自噬相关基因(autophagy-related gene,A tg)，如ULK1/Atg1(哺乳动物源性命名为ULK1，在酵母中命名为Atg1)、Atg3-5、Beclin1/Atg6(Beclin1，即酵母Atg6的同源物，哺乳动物中称之为Beclin1)、微管相关蛋白/A tg8(m icrotubule-associated protein 1 lightchain3,LC3即Atg8在哺乳动物细胞中的同源物)、Atg12-14、自噬相关16样蛋白1(autophagy-related 16-like protein 1,Atg16L1)及Atg17。Atg主要介导自噬反应过程中自噬小体形成[5]。细胞自噬不仅维持机体细胞本身所引起的变化，而且还调节适应外界因素产生的变化，因此细胞自噬可理解为一种适应性反应，对机体发挥着至关重要的作用[6]。

自噬主要有巨自噬、微自噬和伴侣介导自噬三种类型[7]。近年来有实验研究证实，在缺血性脑卒中模型中细胞自噬可被激活，但具体作用机制仍不明确。最新研究发现，自噬信号通路及相关蛋白在免疫反应和炎症反应中发挥至关重要作用，通过正负调节维持平衡，防止感染、免疫及炎症相关疾病，然而自噬蛋白和免疫信号蛋白之间的相互作用机制更为复杂，自噬蛋白充当诱导剂抑制炎症反应，炎症信号也可以促进或抑制自噬的进程。

2 缺血性脑卒中后小胶质细胞自噬与其介导神经炎症的相互作用

自噬是缺血性脑卒中后小胶质细胞诱导炎症反应的一个固有机制，外源性因素如电刺激后可诱导BV2细胞(Blasi等应用携带癌基因v-raf/v-myc的反转录病毒J2感染原代培养的小鼠小胶质细胞而获得的永生细胞系，即小鼠小胶质瘤细胞)坏死、凋亡、自噬，在电刺激后Atg5和自噬基因Beclin1水平上调，启动内源性保护机制。长时间电刺激可抑制内源性自噬水平[8]。有研究表明，枸杞多糖在BV2细胞中经细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)和p38分裂原激活蛋白激酶(p38m itogen-activated protein kinase,p38 MAPK)通路抑制代谢紊乱从而调控自噬相关蛋白的水平[9]，此外还有研究发现小胶质细胞通过与细胞表面受体如骨桥蛋白、糖粘连蛋白等发生相互作用引发其自噬作用[10]。然而自噬相关蛋白调控炎症反应的确切机制仍不是很清楚[11]。

脑缺血后中性粒细胞(polymorphonuclear leukocyte,PMNs)和外围单核/巨噬细胞以及脑内小胶质细胞迅速向损伤灶集聚[12]。Schilling等体内研究显示，在缺血发生后第1天，小胶质细胞发生激活并迅速迁移至缺血灶引起自噬反应，活化的小胶质细胞随着脑卒中后时间的推移而增加，并在第10天达到高峰；而血源性巨噬细胞在缺血后第4天才出现于损伤区域，在随后3 d数量逐渐达到高峰，直到缺血2周后才逐渐下降；参与自噬的小胶质细胞仅占激活后小胶质细胞总数的1/4，说明自噬态的小胶质细胞早在缺血后第1天就达到最大数量并在血源性巨噬细胞浸润之前一直保持同一水平[13]。由此推测在缺血损伤后小胶质细胞和血源性巨噬细胞都可以参与细胞自噬应答；在血源性巨噬细胞还未迁移浸润到缺血区之前的早期阶段，参与自噬应答的主要是小胶质细胞，而相比巨噬细胞来说，小胶质细胞发挥着主要作用。

有实验建立海马组织切片糖氧剥夺培养模型(oxygen-glucose deprivation organotypic hippocampal slicecultures, OGD-OHCs)后加入PMNs发现，在第1天神经元就发生显著急性损伤，表现为部分轴突、树突和亚细胞结构的丢失以及细胞凋亡和神经元坏死；当PMNs和小胶质细胞同时加入OGD-OHCs模型后，PMNs诱导的神经元损伤显著下降，可能是小胶质细胞直接吞噬培养基当中的非凋亡中性粒细胞，同时促炎介质如细胞因子和活性氧的释放显著降低，这些对于脑损伤而言都发挥有利作用。小胶质细胞和血源性巨噬细胞通过吞噬清除浸润的PMNs发挥有利作用，主要表现为当PMNs消除耗竭后，细胞微环境由促炎状态转变为抗炎状态，从而减少疾病过程中神经元的损伤，有利于轴突再生[14]。因此多数情况下认为小胶质细胞自噬在缺血性脑卒中后发挥有益作用。

另有研究发现，小胶质细胞活力随着缺氧时间延长而逐渐下降，使用2%浓度的氧气可增加小胶质细胞中IL-8、TNF-α和缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1 alpha,HIF-1α)表达，抑制HIF-1α可减少缺氧所诱发的细胞坏死以及小胶质细胞介导的炎症反应[15-16]。在使用HIF-1α的小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)预处理后，发现小胶质细胞中IL-8和TNF-α表达下降，自噬体形成减少。这些研究表明，HIF-1α在激活小胶质细胞和调控自噬过程中发挥重要作用，进而通过自噬影响小胶质细胞功能[4]。

Yang等使用小鼠永久性脑缺血模型(permanentm iddle cerebralartery occlusion,pMCAO)研究发现，pMCAO造成的缺氧缺血可诱发小胶质细胞介导的炎症反应，同时激活自噬效应，当给予药物抑制剂后发现不仅小胶质细胞的炎症反应及自噬作用降低，同时梗死体积、水肿体积、神经功能损害也显著降低，这些结果表明缺血性脑卒中后过度活化的小胶质产生的自噬效应会加重神经炎症发生并加剧神经功能损害[16]。另有研究使用糖原合成酶激酶3抑制剂，发现缺血性脑卒中后小胶质细胞诱发的炎症反应明显降低，表明糖原合成酶激酶3抑制剂在激活自噬同时抑制炎症反应。但在糖原合成酶激酶3抑制剂预处理的小胶质细胞实验中观察发现，自噬效应被抑制而炎症反应有所增加[17]。自噬激活剂雷帕霉素具有明显促炎效应，而自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)可减轻炎症反应，其可以通过对磷酸肌醇-3-磷酸激酶(phosphoinositide 3-phosphate kinase,PI3K)的作用来阻断自噬，而PI3K的活性对于自噬体形成早期膜池的成核和组装是必须的[18]。然而其他研究报道，雷帕霉素在星形胶质细胞和肺组织中具有抗炎作用[19]。

产生这些现象原因可能是自噬在不同细胞或疾病模型中发挥不同作用。这些研究将为缺血性脑卒中的临床治疗提供新的策略和思路。

3 缺血性脑卒中中小胶质细胞自噬的潜在机制

3.1Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)

TLRs是一种能够识别微生物来源的保守单体跨膜蛋白，属于非催化受体，通常在巨噬细胞和树突状细胞表达，在先天免疫系统发挥关键作用。当微生物透过皮肤、肠道黏膜屏障后，TLRs通过免疫细胞反应激活，对微生物进行识别。TLR1-9属于IL-1受体超家族，只在抗原提呈细胞如小胶质细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞中表达。TLRs不仅触发识别病原相关分子模式，如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、病毒的核苷酸，也能够识别危险相关分子模式，如淀粉样沉积蛋白-β原纤维和α-突触核蛋白[20-21]。TLRs参与一系列脑部疾病，包括大脑细菌或病毒感染、阿尔茨海默病、多发性硬化、脊髓损伤。同时也参与神经发生、学习、记忆等大脑正常生理进程[22]。TLR2和TLR4介导脑外伤及缺血性卒中后的炎症反应，并且TLR2和TLR4依赖性信号途径参与调节卒中后小胶质细胞的自噬作用。

已有报道表明，TLRs可以通过髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88,M yD 88)依赖性信号转导途径和MyD88独立性信号转导途径通路调控自噬，TLRs激活IL-1受体相关激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase,IRAK)-4和p38后，触发M yD88依赖性途径，从而导致清道夫受体上调。此外，TLRs还能通过M yD88非依赖性细胞分裂周期蛋白42肌动蛋白/Ras相关的C3肉毒素底物1肌动蛋白(cell division cycle 42/Ras-related C3 Botulinum toxinsubstrate,Cdc42/Rac)途径调节吞噬[23]。

TLR2是小胶质细胞活化的关键受体。近年来有研究表明肽聚糖(peptidoglycan,PGN)，即TLR2的一个相关配体，可以通过激活自噬刺激小胶质细胞活化并诱发细胞死亡。在PGN处理72 h后存活的BV2细胞显著减少，细胞死亡并不是由促炎因子如TNF-α、Fas配体等介导；在TLR2基因敲除小鼠中，PGN不能诱导细胞死亡，并且无法增加膜型微管相关蛋白在小胶质细胞中的数量。这些体内外观察数据表明，由PGN活化的小胶质细胞可能诱导自噬并依赖自噬导致细胞死亡[24]。

3.2 嘌呤受体

3.2.1 嘌呤能门控离子通道型受体7(purinergic ligand-gated ion channel7 receptor,P2X7R)

三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)门控离子通道受体P2X7R是嘌呤受体中的一员，在巨噬细胞谱系中高度表达。在脑组织内，P2X7R主要表达于小胶质细胞[25]。ATP激活细胞内信号如钙离子内流促分裂原活化蛋白激酶信号通路，从而使P2X 7R活化，参与巨噬细胞的先天免疫功能，包括细胞内杀伤分枝杆菌，释放成熟促炎细胞因子如IL-1β和IL-18。P2X7R活化经由一个细胞外钙依赖途径，通过ATP增加膜型微管相关蛋白的表达，但在特异型转基因小鼠中，3-MA或PI3K抑制剂不影响膜型微管相关蛋白上调所导致P2X7R的激活。同时，ATP处理后的小胶质细胞溶酶体功能下降。这些数据表明自噬体是累积后释放到细胞外，而不是退化后与溶酶体相融合[26]。

3.2.2 嘌呤能受体G蛋白偶联受体6(purinergic receptor G protein-coupled 6,P2Y6)

P2Y6受体属于G-蛋白偶联受体家族，可对二磷酸尿苷(uridine diphosphate,UDP)产生完全应答；对三磷酸尿苷(uridine triphosphate,UTP)和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)可产生部分应答。因其触发UDP后诱发小胶质细胞自噬使得P2Y6受体在近些年广受关注[27]。此外，缺血性脑卒中后神经元释放的UDP可以充当自噬信号介导P2Y6依赖性自噬途径。P2Y6受体依赖性信号转导途径也可以通过触发肌动蛋白细胞骨架的极化塑造丝状伪足状突起，从而促进细胞自噬作用来清除细胞碎片[28]。

3.3 微小RNA(m icro-ribonucleic acid,m icroRNA)

m icroRNA在调节小胶质细胞炎症反应和自噬之间起到关键作用。在大鼠神经病理性疼痛模型中研究发现，周围神经损伤诱导小胶质细胞活化、microRNA-195表达增加，研究还发现脊神经结扎导致的神经性疼痛促进p62累积并抑制脊髓背角的自噬功能。m icroRNA-195过表达导致LPS诱导IL-1β、TNF-α、诱导型一氧化氮合酶(induciblenitric oxide synthase,iNOS)的释放，使原发性脊髓小胶质细胞的自噬作用减弱；此外还发现m icroRN-195通过靶蛋白Atg14抑制小胶质细胞自噬使神经炎症反应加强[29]。此外在m icroRNA-195另一研究中发现，m icroRNA-Let-7a(m iR let7A)参与小胶质细胞自噬，过表达的m iR-let7A使Beclin-1蛋白表达、膜型微管相关蛋白mRNA水平以及LPS诱导的BV2细胞中的A tg3上升[30]。这说明m icroRNA过表达后可在促进炎症反应同时抑制小胶质细胞的自噬效应。

3.4 p53上调凋亡调控因子(p53 up-regulated modulator of apoptosis,PUMA)

PUMA是诱导凋亡所必须的因子，为小胶质细胞增殖和存活所必须[31]。短发夹RNA(smallhairpinribonucleic acid,shRNA)可使PUMA基因表达降低，从而使小胶质细胞数量减少，在PUMA shRNA处理后的巨噬细胞和原发性视网膜小胶质细胞中，自噬作用明显被抑制；而在原发性视网膜小胶质细胞中，可以通过增加LC3使PUMA过表达，使小胶质细胞自噬作用增强。PUMA缺乏显著减少小胶质细胞中ERK活化和巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)蛋白的表达，提示PUMA影响自噬作用的潜在分子机制可能是由ERK活化和M-CSF受体表达所介导[32]。

4 展望

小胶质细胞是存在于中枢神经系统(centralnervous system, CNS)内的巨噬细胞，在CNS中发挥重要作用。外界生理或病理因素刺激后能够引起小胶质细胞活化，导致炎症反应发生，从而造成神经元的损伤。有研究认为，小胶质细胞自噬作用对于神经修复与再生是有益的。但由于多种类型细胞表面受体参与细胞自噬的过程，其确切机制以及具体功能不是特别清楚，因此关于小胶质细胞自噬对于CNS的作用还一直存在争议。

缺血性脑卒中后小胶质细胞自噬与神经炎症有着密切相互作用。自噬可能发挥抗炎与促炎双重效应，在缺血性脑卒中小胶质细胞自噬和小胶质细胞炎症反应相互存在，自噬可影响小胶质细胞活化、存活及其介导的炎症反应；反之小胶质细胞激活、炎症反应也可对自噬产生一定影响。目前对于小胶质细胞自噬与其炎症反应相互作用及作用机制已经有了初步了解，但其涉及的具体机制和信号通路尚不清楚。理解正常生理或病理情况下自噬激活小胶质细胞并调控其炎症反应的分子机制，将有助于深入理解小胶质细胞自噬在介导炎症反应过程中的具体作用，可能会对抑制小胶质细胞过度活化后的炎症反应带来新的治疗靶点。

随着人们对小胶质细胞自噬的认识更加深入，缺血性脑卒中后小胶质细胞自噬的具体机制将逐渐清晰明确，有望为临床治疗缺血性脑卒中带来新的途径。

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RoleofM icroglia Autophagy in Ischem ic Stroke(review)

WANGDong,HOU Bo-ru,YANGWen-zhen,KANG Jun-lin,RENHai-jun
Departmentof Neurosurgery,Second HospitalA ffiliated Lanzhou University,Lanzhou,Gansu 730000,China

Autophagy p lays an important role in the regulation of activation and inflammation ofm icroglia after ischem ic stroke.The interaction between autophagy ofm icrogliaand the inflammationmediated bym icrogliaafter ischemic strokewas complex and a largenumber ofmoleculeswere involved.The receptors ofm icroglia activation and related substancesmay be possiblemechanism in the regulation ofm icroglia autophagy.Autophagy inhibitors and m icroglia receptor targeting therapy may provide new strategies for the clinical treatment of ischem ic stroke.Thispaper summarized the progressofmicrogliaautophagy after ischem ic stroke.

ischem ic stroke;microglia;autophagy;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.12.011

R743.3

A

1006-9771(2016)12-1416-04

2016-09-09

2016-10-13)

1.甘肃省自然科学基金面上基金项目(No.1506RJZA222)；2.兰州市科技局基金项目(No.2015-2-55)。

兰州大学第二医院神经外科，甘肃兰州市730000。作者简介：王栋(1989-)，男，汉族，陕西西安市人，硕士研究生，主要研究方向：重型颅脑损伤及脑血管病。通讯作者：任海军(1962-)，男，汉族，甘肃兰州市人，主任医师、教授，硕士研究生导师，主要研究方向：重型颅脑损伤。E-mail:baiyunguan@hotmail.com。