经皮脊髓直流电刺激的研究进展

王建国，肖娟，杨远滨



经皮脊髓直流电刺激的研究进展

王建国1，肖娟2，杨远滨3

［摘要］经颅直流电刺激作为一种成熟的非侵袭性脑刺激技术取得了显著的临床效果。目前有学者将直流电刺激技术应用到脊髓上，发现经皮脊髓直流电刺激可影响脊髓传导束及脊髓环路的电活动，从而起到治疗慢性疼痛及改善运动功能的作用。本文介绍经皮脊髓直流电刺激的生物学效应、安全性及潜在的临床意义。

［关键词］经皮脊髓直流电刺激；脊髓；疼痛；肌张力；综述

［本文著录格式］王建国，肖娟，杨远滨.经皮脊髓直流电刺激的研究进展［J］.中国康复理论与实践，2016，22（5）:548-551.

作者单位：1.首都医科大学宣武医院康复科，北京市100053；2.北京小汤山医院康复科，北京市102211；3.中国中医科学院望京医院康复医学科，北京市100102。

经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）作为一种新兴的非侵袭性脑刺激技术日趋成熟。tDCS能够利用恒定、低强度（1～2 mA）的直流电调节皮层兴奋性，影响该皮层支配的特定活动，并具有后续效应［1-2］。tDCS在治疗慢性疼痛［3-4］、帕金森病［5］、癫痫［6-7］、脑卒中［8-9］、抑郁症［10-11］等疾患中有显著效果。

已知大脑与脊髓有很多联系纤维。目前有学者将直流电刺激技术应用于脊髓，发现经皮脊髓直流电刺激（transcutaneous spinal direct current stimulation，tsDCS）可以调节脊髓传导束及脊髓环路的电活动，从而影响脊髓及其以上水平支配的活动。

1　对脊髓传导束的影响

1.1脊髓后索

Cogiamanian等研究tsDCS对健康受试者上行躯体感觉传导通路的影响［12］。他们将刺激电极置于T10棘突位置，参考电极置于右侧肩部（电极片大小5×7 cm），电流强度2.5 mA，持续15 min（该参数下电流密度为0.071 mA/cm2，刺激区域接受总电量为63.9 mC/cm2，远低于引起组织损伤的阈值［13］），利用体感诱发电位评价，发现阳极刺激可以显著降低头皮C3点记录到的刺激胫神经所得P30波幅，可持续20 min；阴极刺激对该电位无明显影响。

类比直流电刺激作用于周围神经元轴突的效应，Cogiamanian等推测，阳极tsDCS使脊髓后索的感觉神经元轴突超极化，达到“阳极阻滞”［14］的效果。虽然P30电位波幅下降，但潜伏期受到的影响，这与Priori等发现的阳极直流电刺激作用于周围神经时，只影响运动神经波幅并不影响潜伏期［15］一致。阳极tsDCS只能阻滞部分轴突发出的神经冲动，其余轴突并未受影响，这种效应称为不完全的阳极阻滞［16］。

1.2脊髓丘脑束

tsDCS不仅可以调节脊髓后索传导，对脊髓丘脑束也具有调节作用。Truini等研究了tsDCS对健康受试者足部及口周激光诱发电位（laser evoked potentials，LEPs）和痛觉耐受的影响［17］。LEPs是以专门的激光刺激器选择性激活Aδ及C纤维感受器，通过盘状电极在头皮特定位置记录到的电位［18］，LEPs主要取决于直径较小的Aδ有髓纤维［19］。实验者将刺激电极置于T10棘突位置，参考电极置于右侧肩部（电极片大小5×7 cm），电流强度2.5 mA，持续20 min。发现阳极tsDCS可显著降低激光刺激器刺激足部产生的LEPs波幅，而阴极刺激未见类似影响；不论阴极还是阳极刺激均未改变刺激口周LEPs，可知得直流电刺激引起的变化发生在脊髓水平。此实验中，研究者同时利用足部冷加压实验来评价tsDCS对于疼痛耐受的影响，发现受试者接受阳极刺激比接受阴极刺激耐受相同疼痛刺激的时间延长；而疼痛阈值并没有发生明显变化［17］。

Meyer-Friessem等进行了一项包括24名健康受试者的假性对照、单盲实验［16］。将阳极电极置于健康受试者T11棘突位置，参考电极置于左肩后部（电极片大小5×7 cm），电流强度2.5 mA，持续15 min。发现阳极tsDCS能明显减低高强度机械刺激带来的痛觉感受，这种效应能持续1 h；但阳极tsDCS对单次脉冲电刺激带来的痛觉感受没有影响。

2　对脊髓水平反射活动的影响

tsDCS不仅可以调节躯体上行的感觉传导通路，也可以影响脊髓水平的反射活动。Winkler等［20］研究tsDCS对于H反射波幅及H反射激活后抑制［21］（H反射波幅在Ⅰa类传入纤维激活后8～12 s内降低）的影响。研究者利用一对40 cm2极性相反自粘性液体明胶海绵电极，刺激电极置于T11棘突左侧旁开2 cm，参考电极置于左侧锁骨下区，电流强度2.5 mA，持续时间15 min；在此参数下，受试者接受的电流密度0.063 mA/cm2，总电量56 mC/cm2［13］。

Hmax/Mmax代表α运动神经元的兴奋性。研究发现，刺激前后该指标变化并无显著性差异；阳极刺激诱发H反射激活后抑制持续下降，阴极刺激后则持久上升，伪刺激没有明显变化。提示tsDCS能够改变Ⅰa传入纤维-α运动神经元突触效率，但不影响α运动神经元的兴奋性［20］。

Cogiamanian等研究tsDCS对11名健康受试者下肢屈曲反射的影响［22］。屈曲反射属于单突触脊髓反射，可由电刺激相关感觉神经引出，是用于评价止痛效果的神经生理学工具之一［23］。它由早期反射成分RⅡr和晚期反射成分RⅢr组成。研究证明，RⅡr是由与疼痛无关的Aβ纤维介导的反射成分；而RⅢr是由兴奋阈较高且与传导疼痛相关的Aδ纤维介导的反射成分。已知RⅢr的阈值与痛觉阈值相关，其波幅与痛觉的感知水平相关，因此可反映脊髓水平的痛觉传导［24］。受试者先后接受阳极刺激和伪刺激。阳极刺激时电流强度2 mA，持续15 min，刺激电极置于T10棘突水平，参考电极置于右侧肩部。发现阳极刺激可抑制屈曲反射，同时使RⅢr成分波幅降低27A；效应至少持续30 min。之前的研究表明tsDCS并不影响α运动神经元兴奋性［20］，可以推测tsDCS通过调整单突触反射部分传导通路的兴奋性来抑制疼痛躲避反射。这与Truini等发现的tsDCS对LEPs影响一致［17］。两实验均提示tsDCS阳极刺激可减弱脊髓痛觉传入通路上的神经冲动。

tsDCS起效的确切机制还不明确，尚不能完全用Melzack等提出的用于阐述硬脊膜外脊髓电刺激止痛效果的“闸门控制学说”［25］解释。该学说认为疼痛的闸门开关位于脊髓后角，其开放依赖于传导与疼痛无关的粗大纤维（Aβ纤维）及有关的细小纤维（Aδ纤维）的放电程度；电刺激激活Aβ纤维时，因该纤维阈值低、传导速度快，兴奋传导至脊髓后角使脊髓后角胶质细胞兴奋，关闭疼痛闸门；Aδ纤维阈值高、传导速度慢，它所传导的痛觉冲动传入受阻，达到镇痛效果。Cogiamanian等的研究中，阳极tsDCS并非直接激活周围神经Aβ纤维而发挥止痛作用［22］。脊髓电刺激止痛效果依赖于对痛觉投射区域持续且严格同步的刺激输入［26］。目前研究中，tsDCS只在刺激开始时电极片覆盖区域产生短暂的麻木或烧灼感，刺激开始后刺激强度恒定且始终低于引起明显主观感受的阈值。在阳极刺激下，皮肤脱离最初短暂不适感后，下肢屈肌反射仍保持不变［22］。对于Truini等的研究［18］，我们推测tsDCS主要在脊髓水平发挥作用。人类疼痛躲避反射的调控主要通过复杂的神经元间网络系统完成，该系统整合了周围神经的感觉输入、多感觉反馈及脊髓水平以上中枢系统下传信息的投射［27］。在坐骨神经损伤的猫模型中，脊髓刺激（spinal cord stimulation，SCS）可显著减少猫脊髓后角深层广动力神经元自发放电频率，并抑制失神经支配［28］。

综上所述，tsDCS可通过直接激活脊髓节段水平的中间神经元（如广动力神经元）或调节脊髓后索与后角之间信息传输，发挥减弱脊髓痛觉传导通路上神经冲动的作用。简而言之，ts-DCS可以通过调节脑干及丘脑皮层系统的中继站，即脊髓环路，发挥抑制脊髓传导通路的效应。

3　对中枢神经系统损伤后运动功能的影响

3.1肌张力

Ahmed等将tsDCS作用于脊髓损伤后肌肉痉挛大鼠模型，研究大鼠小腿三头肌的张力变化［29］。发现方向从脊髓到坐骨神经的直流电刺激抑制脊髓运动神经元和中间神经元，降低大鼠小腿三头肌的肌张力；相反方向（坐骨神经到脊髓）的直流电刺激兴奋脊髓运动神经元和中间神经元，提高大鼠小腿三头肌肌张力。

3.2脑卒中恢复期患者步行功能

tDCS对于下肢机器人辅助下的步行训练没有显著影响，可能因为运动的发起和顺利执行需要脑和脊髓的联合组织［30-31］。Picelli等发现，联合阳极tDCS、阴极tsDCS及下肢机器人辅助步行训练，可改善脑卒中患者步行能力，效应在2周后仍明显［32］。tDCS阳极置于损伤侧初级运动皮层区，阴极置于对侧眶上部，电流强度2 mA，持续20 min；tsDCS阴极置于T10棘突，阳极置于健侧肩部，电流强度2.5 mA，持续20 min（电极片大小均为5×7 cm），每天2次，每周5 d，连续2周。结果发现，阳极tDCS及伪刺激tsDCS组、伪刺激tDCS及阴极ts-DCS组，在下肢机器人辅助训练下6分钟步行能力测试改善均较实验组少。该组患者平均病程4.7年，未纳入急性及亚急性期脑卒中患者。

4　安全性

虽然tDCS和tsDCS均为无创的神经调控技术，但对于安全问题的重视仍必不可少。Nitsche等提出，决定tDCS安全性的变量为电流密度和单位面积所接受的总电量［13］。文献描述电流密度＜25 mA/cm2［33］及总电量＜216 C/cm2［34］时不会引起组织损伤。目前研究的tDCS刺激参数远低于这一标准，只会引起刺激开始时及结束后短时间内电极片覆盖区域的麻木不适感。tDCS的刺激方案中鲜有不良事件报道［35］。

tsDCS目前并未见不良事件报道。Cogiamanian等分析表明，tsDCS刺激前及刺激结束即刻，血清神经元非特异性烯醇化酶（一种反映神经元损伤的敏感和特异指标）没有显著性差异，提示无相关损伤［12］。但tsDCS安全性数据仍相对匮乏，即使目前tsDCS的刺激参数借鉴于tDCS，仍不能完全排除引起潜在不良反应的可能。如应用高强度局部电流可能会透过椎间孔影响脊髓。今后将tsDCS应用于临床进行大样本、高电量重复刺激时，利用MRI技术或波谱分析监测安全性，避免诱发不良事件是必不可少的［12］。

5　结论及展望

近年来关于tsDCS可改变脊髓功能证据的文献相对较少，这些变化的生理学机制尚需进一步研究。目前没有太成熟的非侵袭性刺激技术适用于脊髓，因此将tsDCS应用于临床非常有意义。tsDCS具有操作简单、无创、不良反应少的优点，提示可以部分替代目前的有创刺激，治疗一些脊髓相关的功能紊乱。在神经康复领域，已发现tsDCS可改善脑卒中慢性恢复期患者的步行功能［32］。结合相关研究成果，将tsDCS应用于调整肌张力增高或肌张力迟缓的治疗将有重大临床意义。

不管将直流电刺激应用于头颅还是脊髓，目前最大的限制因素是后续效应仅能持续几小时甚至几分钟。而延长后续效应依赖于更优化的刺激参数。重复刺激是解决后续效应维持的方法之一，但是如何设计重复刺激参数使治疗效应最大化而又安全可行，亟需进一步探索。

目前tsDCS的研究主要刺激胸髓，应该称为经皮胸髓直流电刺激，对颈髓及腰髓刺激的研究较少，这也是今后研究的方向。

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Progress of Transcutaneous Spinal Direct Current Stimulation（review）

WANG Jian-guo1，XIAO Juan2，YANG Yuan-bin3
1.Department of Rehabilitation，Xuanwu Hospital of Capital Medical University，Beijing 100053，China；2.Department of Rehabilitation，Beijing Xiaotangshan Hospital，Beijing 102211，China；3.Department of Rehabilitation，Wangjing Hospital，ChinaAcademy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100102，China

Correspondence to YANG Yuan-bin.E-mail:duyiran0506@126.com

Abstract：As a kind of mature non-invasive brain stimulation technology，transcranial direct current stimulation（tDCS）has shown significance in clinic.Recently，DCS has been applied over the scalp to the spinal cord，named transcutaneous spinal direct current stimulation （tsDCS），that may modulate the spinal cord tracts and spinal cord loop electrical activity at segmental level，and may benefit in the treatment of chronic pain and motor dysfunction after injury of nervous system.This paper reviewed physiological effects，safety considerations and potential clinical applications of tsDCS.

Key words:transcutaneous spinal direct current stimulation；spinal cord；pain；muscle tone；review

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2016.05.013

［中图分类号］R454.1

［文献标识码］A

［文章编号］1006-9771（2016）05-0548-04

作者简介：王建国（1989-），男，汉族，山东莱芜市人，硕士研究生，主要研究方向：神经系统损伤后运动功能障碍康复。通讯作者：杨远滨（1967-），女，汉族，四川成都市人，博士，副主任医师，主要研究方向：神经系统损伤和疾病康复、骨科康复、老年病康复。E-mail:duyiran0506@126.com。

收稿日期：（2016-03-28修回日期：2016-04-11）