丰富环境促进缺血缺氧性脑损伤修复的研究进展①

宋名杨，朱路文，叶涛，姜云飞，唐强



丰富环境促进缺血缺氧性脑损伤修复的研究进展①

宋名杨1，朱路文2，叶涛1，姜云飞1，唐强2

[摘要]缺血缺氧性脑损伤是围生期窒息的严重并发症。丰富环境是促进感觉、认知及行为能力提高的居住条件。丰富坏境能在行为学、形态学及分子生物学三个层面促进缺血缺氧性脑损伤的修复。丰富环境可能通过调控各种因子的分泌与释放，增强突触可塑性，诱导神经元再生，抑制其凋亡，促进缺血缺氧性脑损伤后行为学及形态学的改变。

[关键词]缺血缺氧性脑损伤；丰富环境；康复；机制；综述

作者单位：1.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨市150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨市150001。作者简介：宋名杨(1991-)，女，满族，黑龙江宝清县人，硕士研究生，主要研究方向：脑卒中中医康复的基础研究。通讯作者：唐强(1963-)，男，四川大竹县人，博士，教授，主要研究方向：神经系统疾病中医康复基础与临床。E-mail: tangqiang1963@163.com。

[本文著录格式]宋名杨，朱路文，叶涛，等.丰富环境促进缺血缺氧性脑损伤修复的研究进展[J].中国康复理论与实践, 2016, 22(1): 61-64.

CITED AS: Song MY, Zhu LW, Ye T, et al. Enriched environment for hypoxic-ischemic brain damage (review) [J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian, 2016, 22(1): 61-64.

缺血缺氧性脑损伤(hypoxic-ischemic brain damage, HIBD)是围生期窒息的严重并发症，死亡率和致残率较高，常常导致小儿脑性瘫痪、癫痫及智力下降等，给个人、家庭、社会带来极大负担。常用的康复方法有神经干细胞移植、高压氧和药物治疗等。近些年，丰富环境作为一种副作用小、成本低、安全系数高的康复手段，在HIBD康复机制研究中取得一定进展。

丰富环境是相对于标准环境而言，在实验中能促进感觉、认知及行为能力提高的居住条件，具有复杂性(实验环境中设计不同物品以增加视、听、触觉及活动等方面的刺激)和新颖性(环境不可一成不变，定期变换物品的摆放及添加与减少，从而提高参与者对空间结构的认识)两大特征，可通过调控HIBD后各种因子的分泌与释放，增强突触可塑性，诱导神经元再生，抑制其凋亡，促进HIBD后行为学及形态学的改变，进而促进HIBD的修复。

1　丰富环境对行为学的影响

丰富环境促进HIBD行为学的改善，以感觉运动功能、学习记忆能力及精神活动等改变为主。动物研究发现，在丰富环境中，阶梯、秋千训练可提高大鼠四肢肌力及平衡协调能力；“玩具”抓取、管道训练可提高大鼠对新鲜事物及新异环境的适应能力；还发现丰富环境可增强动物空间与非空间学习记忆能力，减少因老化而引起的记忆衰退，还能降低动物焦虑水平，增加其探究活动能力；水迷宫测试显示，丰富环境可提高受损大鼠的脑保护功能，减少其持续行为的损伤，保持认知的可恢复性[1]。

许多研究表明，丰富环境可促进HIBD大鼠感觉、运动功能的恢复，提高分辨、学习能力，改善远期认知障碍，并通过调节HIBD幼鼠大脑海马区的糖皮质激素水平促进情感及行为的恢复[2-6]。Jolkkonen等发现，对缺血缺氧大鼠进行丰富环境干预25 d，相较于标准环境，受损对侧的额叶、顶叶皮层功能显著提高，大鼠的感觉、运动功能，学习记忆能力与标准环境下的大鼠相比也有明显增强[7]。丰富环境应通过促进海马长时程增强(long-term potentiation, LTP)，增加海马神经元兴奋性突触后电位(excitatory postsynaptic potential，EPSP)，促进神经网络的重建，从而促进学习记忆能力的恢复[8-10]。

2　形态学改变

丰富环境对脑结构的影响主要表现为突触、神经元及神经环路结构的变化。

2.1突触重塑

突触是神经元间信息传递的特化结构，完整的突触结构和传递效能对学习记忆能力有重要影响。Pham等发现，给予丰富环境刺激可增强中枢神经系统的突触可塑性，促进HIBD的修复[11]。

突触前膜与释放神经递质密切相关；突触间隙在神经元间传递信息，其间隙的大小影响神经的传导和学习记忆能力的恢复。研究发现，学习记忆能力减退时突触间隙增大[12]；突触后膜中突触后致密物(post synaptic density, PSD)的厚度与学习记忆的训练及记忆保持能力密切相关[13]，并受微管蛋白、肌动蛋白、神经丝蛋白及各种酶和兴奋性谷氨酸受体等的影响，直接影响突触的传递功效[14]；突触密度可增强突触的可塑性。

研究发现，丰富环境可抑制缺血缺氧诱导的突触密度减少，调整界面参数而减轻HIBD所致的突触超微结构损伤(神经元突触数量减少、突触间隙增大、突触囊泡减少、PSD变薄)，从而明显增加大脑海马区、纹状体及皮质中的突触密度，改善突触结构和神经信息的传递，增强突触可塑性，维持神经元突触结构，促使其功能恢复至正常水平，达到改善学习及记忆功能的目的[15-17]。

Balduini等的研究表明，丰富环境可增加大鼠的树突分支、树突棘和突触的数量[18]。树突棘是脑内兴奋性谷氨酸的主要突触后靶点，在突触重塑中发挥重要作用[19]。丰富环境能同时增加Ⅱ/Ⅲ和Ⅴ/Ⅵ层树突棘数量[20]，说明在丰富环境中自由活动可以刺激树突棘的普遍生长。此外，丰富环境中的“玩具”诱导训练可促进运动、感觉神经元树突分支的生长，从而引导缺血缺氧的脑组织快速修复。

Johansson等研究显示，相较标准环境饲养的HIBD大鼠，大鼠处于丰富环境中3周后，大脑皮质树突的形态和数量都有明显改变[21]。丰富环境提高记忆能力与增加大脑海马区、纹状体及皮质中树突分支的形态及数量的增多密切相关[8]。

我们可以认为，丰富环境通过改变突触的形态及传递效率，增加非损伤区树突分支及树突棘的数量，提高损伤区及非损伤区的代偿性与可塑性。

2.2神经元

HIBD后，损伤部位聚集大量神经前体细胞，可分化为神经元，表明HIBD可诱导脑内神经元再生。新生神经元可建立功能性突触联系并整合至神经回路，促进HIBD后学习记忆等脑功能的恢复。许多研究发现，未受损神经元的轴突再生与突触重建也可促进HIBD后神经元再生。但神经元再生受诸多因素制约，导致新生的神经元数量有限，死亡率较高。促进神经元再生及保护神经元存活十分重要。

宋远见等研究显示，丰富环境下，HIBD大鼠海马CA1区神经元数量明显增多[22]。于若谷等研究显示，丰富环境可通过改变神经元内尼氏体的结构与功能，提高海马区神经元的存活，抑制其凋亡，减轻轴突损伤，增强突触可塑性，保存神经网络完整，从而保护和修复HIBD大鼠海马结构，明显改善其空间学习记忆功能；电镜观察发现，丰富环境可促进HIBD大鼠受损脑组织超微结构的恢复，重建神经网络，进而增强脑的可塑性[23-24]。也有研究发现，丰富环境可减轻HIBD后神经元凋亡或迟发性神经元死亡，从而修复脑结构，促进HIBD大鼠脑功能的恢复[25-26]。

神经干细胞也可分化为神经元[27]。辛庆刚等研究显示，大鼠在脑缺血缺氧的条件下可诱导内源性神经干细胞分化，而早期干预可提高这种分化效应[28]。还有研究显示，丰富环境可激活内源性神经干细胞的增殖与分化，并促进其定向迁移至中枢神经系统损伤区，促进神经元增殖，改善其学习记忆能力和运动功能[2,29-31]。张国庆发现，丰富环境可明显增加HIBD大鼠齿状回的神经元，提示与增殖的神经干细胞分化有关[32]。

有研究显示，HIBD后，星形胶质细胞反应被诱发，促进神经营养因子的合成分泌，从而诱导神经元的发生、发展、再生、分化和迁移等一系列活动[33]。而丰富环境可增强星形胶质细胞的可塑性[34]。Nilsson等将10周龄大鼠置于丰富环境中，检测到海马神经元和星形胶质细胞再生[35]；鲁利群等发现，丰富环境可增加新生鼠脑损伤后胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,gFAP)的表达，诱导星形胶质细胞再生[36]。

综上所综，HIBD后给予丰富环境刺激，可明显抑制海马神经元凋亡与死亡，增强星形胶质细胞的可塑性，诱导神经再生，保存神经网络完整性。

3　神经营养因子

神经营养因子，如神经生长因子(nervegrowth factor, NGF)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、神经生长因子诱导基因A (nervegrowth factor induce-A, NGFI-A)等，在HIBD后恢复过程中发挥重要作用，被普遍认为是学习记忆能力改变的分子基础，也是丰富环境促进HIBD恢复研究较多的机制。

近年来研究表明，丰富环境可促进海马、下丘脑及小脑半球NGF、BDNF等神经营养因子的表达，进而影响突触发育，促进神经发生，调控神经回路的可塑性，改善运动功能及认知能力[37-41]。鲁利群发现，丰富环境下，NGF-1 mRNA和NGF-3 mRNA高水平表达，使HIBD大鼠NGF蛋白显著增高[42]。

NGFI-A可抑制细胞凋亡，促进神经元重塑，保持长时程增强电位稳定，从而保护神经结构与功能的完整；有研究证实，丰富环境可促进NGFI-A的表达，激活重塑相关基因，从而促进突触与神经元的重塑[43]。

总之，丰富环境通过保持神经营养因子，如NGF、NGFI-A、BDNF等的高水平表达，促进神经营养因子诱导基因的产生，调控神经元的凋亡，兴奋突触活动，从而促进HIBD大鼠脑损伤的修复。

4　兴奋性氨基酸

分布于PSD的离子型谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶咄丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor, AMPAR)，前者激活可触发不同形式的突触可塑性(LTP诱导)，为学习记忆的分子开关；后者的功能是介导快速突触传递，保持正常的神经系统信息传递，促进空间记忆障碍的恢复[44]。Naka等指出，丰富环境可调控AMPAR的含量；而高AMPAR水平可快速诱导NMDAR的门控开放，促进突触的重塑，介导LTP形成，改变细胞信号通路，重塑神经网络体系[45]。

离子型谷氨酸受体的功能同样也依赖于其亚单位。有研究证实，丰富环境可增加NMDA和AMPA受体亚单位的释放，激活脑内线粒体一氧化氮合酶(mitochondria nitric oxide synthase, mtNOS)和神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)，同时提升海马NMDA受体亚单位的含量，促进突触的传递与重塑，进一步改善大脑神经纤维髓鞘的发育，从而促进脑损伤的修复[46]。

不论提升兴奋性谷氨酸受体的含量还是增加其亚单位的释放，丰富环境都是一种有效的手段，也同样适用于缺血缺氧的脑组织。

5　神经再生相关因子

海马CA1区对缺血缺氧尤为敏感，是缺血缺氧损伤的易发区，与学习记忆能力密切相关。微管相关蛋白-2 (microtubule associated protein-2, MAP-2)是缺血缺氧脑损伤神经细胞受损及再生指标之一，可增强神经的可塑性。李雪梅等发现，丰富环境可引起海马CA1区MAP-2表达增高，保护大鼠海马CA1区，促进神经细胞再生、突触重塑[47]。蒲昭霞等发现，丰富环境增强神经可塑性与提高海马区MAP-2与突触素的含量有关[16]。

神经丝蛋白与突触素是研究神经元和突触功能变化的主要指标。丰富环境通过调控HIBD大鼠脑组织神经丝蛋白和突触素的表达，影响神经元和突触功能状况，提高记忆能力[8]，重建神经通讯网络，从而促进脑结构与功能的恢复[6,41,48]。

生长相关蛋白-43 (growth-associated protein-43,gAP-43)可反映神经生长发育和损伤修复等神经可塑性的状况，促进轴突生长及调节轴突形成新的联系。陈敏等认为，丰富环境可以促进脑组织GAP-43表达，重塑突触结构，进而促进神经再生[49]，改善学习记忆能力[50]。

6　小结

综上所述，丰富环境能保证HIBD后突触可塑性及神经元存活率，调控各种营养因子及再生因子的释放，它们相辅相成，共同维持神经传导通路的完整性，改变缺血缺氧后脑组织的结构和功能，促进其感觉、运动及学习记忆等行为学的改善，从而达到修复受损脑组织的目的。

此类研究大多数是动物实验，为丰富环境作为缺血缺氧脑损伤的有效治疗方法提供了坚实的理论基础。但仍有一些问题需进一步探讨，如作用与作用机制的相关性、干预时间与干预疗程、临床应用如何推广等。相信随着研究的不断深入，丰富环境将成为被广泛认同的治疗HIBD的有效方法之一。

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Enriched Environment for Hypoxic-ischemic Brain Damage (review)

SONG Ming-yang1, ZHU Lu-wen2, YE Tao1, JIANG Yun-fei1, TANG Qiang2
1. Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin, Heilongjiang 150040, China; 2. The Second Hospital Affiliated to Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin, Heilongjiang 150001, China
Correspondence to TANG Qiang. E-mail: tangqiang1963@163.com

Abstract:Hypoxic-ischemic brain damage is a serious complication of perinatal asphyxia. Enriched environment is the living conditions for the promotion of feeling, cognition and behavior. Enriched environment may promote the repairing of hypoxic-ischemic brain damage in term of praxiology, morphology and molecular biology, that enriched environment may regulate the secretion and release of various factors, and enhance synaptic plasticity, induce neuron regeneration, inhibit its apoptosis, and result in ethological and morphological recovery.

Key words:hypoxic-ischemic brain damage; enriched environment; rehabilitation; mechanisms; review

(收稿日期：2015-09-25修回日期：2015-11-19)

[中图分类号]R742.3

[文献标识码]A

[文章编号]1006-9771(2016)01-0061-04

基金项目：1.黑龙江中医药大学领军人才计划项目(No.2012RCL02)；2.黑龙江省高校科技创新团队计划项目(No.2013TD007)。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2016.01.012