心血管疾病中硫化氢/胱硫醚 裂解酶系统与一氧化氮/一氧化氮合酶系统的相互作用研究进展

李峰杰，李贻奎

（中国中医科学院西苑医院基础医学研究所·中药药理北京市重点实验室，北京100091）

心血管疾病中硫化氢/胱硫醚 裂解酶系统与一氧化氮/一氧化氮合酶系统的相互作用研究进展

李峰杰，李贻奎

（中国中医科学院西苑医院基础医学研究所·中药药理北京市重点实验室，北京100091）

一氧化氮（NO）和硫化氢（H2S）是人体内非常重要的2种气体信号分子，两者在心血管系统生理病理进程中均发挥着重要的调节作用。随着研究的不断深入，发现NO和H2S 2种气体信号之间的相互作用在心血管疾病发生发展中起着重要的介导和调节作用。该文对心血管疾病中NO和H2S两种气体信号分子系统之间的相互作用进行了总结和阐述，旨在为更深入研究心血管疾病的发病机制和研发潜在的防治心血管疾病药物提供参考。

一氧化氮；硫化氢；胱硫醚 裂解酶；一氧化氮合酶；心血管疾病

一氧化氮（NO）是近年来发现的具有显著心血管调节功能、在心血管疾病发生发展中起着重要作用的气体信号分子；一氧化氮合酶（NOS）是一氧化氮的合成酶，其活性及基因多态性的改变影响着心血管疾病的发生、发展［1］，NO/NOS系统在心血管系统的病理生理过程中发挥着重要作用。硫化氢（H2S）是继NO和一氧化碳（CO）之后发现的又一新型气体信号分子，在心血管系统中发挥重要的病理生理作用；胱硫醚γ裂解酶（CSE）的表达与活性直接影响内源性H2S的生产，进而对心血管疾病的发生、发展产生影响。随着心血管疾病病理生理机制的不断被阐明，气体信号分子之间的相互作用成为该领域普遍关注的重要问题［2］。在此对一氧化氮合酶/一氧化氮（NO/NOS）和胱硫醚γ裂解酶/硫化氢系统（H2S/CSE）2大气体信号分子系统的相互作用进行了归纳总结，旨在明确气体信号分子间的相互调节系统，以深入了解心血管系统疾病的病理生理变化。

1　NO/NOS系统

1.1简介

NO是心血管系统中重要的气体信号传递分子，是相对稳定的通过细胞膜扩散的气体自由基［3］。人体内的NO是由3种不同的一氧化氮合酶合成，分别为神经型一氧化氮合酶（nNOS）、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。前2种又称为结构性NOS（cNOS），活性不强，且其催化生成的NO量较少，是Ca2+和钙调蛋白依赖性的酶，主要存在于内皮细胞和神经细胞；iNOS在内毒素脂多糖（LPS）和/或细胞因子诱导下生成，是Ca2+和钙调蛋白非依赖性酶，存在于心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞及炎症细胞、成纤维细胞中。iNOS催化生成的NO比eNOS的多。

1.2心血管调节作用

NO/NOS系统在心血管疾病中发挥着重要的调节作用。不同来源的NOS对心脏具有不同的调节作用。eNOS来源的NO在心力衰竭中发挥有益作用，有研究就eNOS过度表达的eNOS转基因小鼠心肌梗死后左室重构情况进行了探讨，结果显示，同野生型小鼠相比，eNOS转基因小鼠冠脉结扎后左室收缩功能和舒张功能改善，左室肥厚和心肌肥厚减轻［4］。iNOS对于心脏的影响颇有争议，一般认为，来源于iNOS的NO可促进心衰的发生发展［5-6］。郑斌等［7］通过对应用选择性iNOS抑制剂（SMT）治疗心肌梗死大鼠进行观察，结果发现，SMT可减轻心室扩张，减轻心室质量，改善心功能。有研究认为，诸如氧自由基等细胞的微环境影响了iNOS的不同调节作用，白细胞中的iNOS对心肌细胞有细胞毒作用，会导致心功能障碍；而来源于心肌细胞的iNOS则对心肌细胞有保护作用［8］。

此外，在动脉粥样硬化、高血压、病毒性心肌炎等疾病中，NO/NOS系统也发挥着重要的调节作用。Behr-Roussel D等［9］的研究结果显示，喂养兔子高胆固醇饮食24周后，与对照组比较，给予iNOS抑制剂的处理组动脉内膜中膜厚度比下降，表明iNOS具有致动脉粥样硬化作用。有研究结果显示，长期给予自发性高血压大鼠氨基胍（选择性iNOS抑制剂）可延缓自发性高血压大鼠高血压的发展［10］。Li YC等［11］的研究结果显示，伊伐布雷定和卡维地洛可通过抑制iNOS表达从而减少心肌炎症、坏死和纤维化，进而有效减慢病毒性心肌炎小鼠的心率。

NO在心血管疾病中是起保护作用还是有害作用，与NOS的类型、NO产生的量及机体的氧化应激状态有关，但研究结果尚不一致，有待进一步研究以阐明［5］。

2　H2S/CSE系统

2.1简介

在哺乳动物体内，内源性H2S主要通过酶系统或非酶系统2个途径产生。其中，通过酶系统产生的H2S，主要依靠CSE、胱硫醚-β-合酶（CBS）和3-巯基丙酮酸硫基转移酶（3-MST）3种酶的协调作用。其中，CSE主要表达于心血管系统［12-13］，且是心血管组织内唯一催化H2S生成的酶［14］。

2.2心血管调节作用

心脑血管系统的稳态及发病机制与H2S/CSE系统的平衡密切相关［15］。诸多研究结果显示，H2S/CSE系统在心肌缺血、心肌缺血-再灌注等疾病的病理生理过程中发挥着重要的保护心肌缺血损伤作用。

Geng B等［16-17］研究表明，H2S/CSE系统参与大鼠缺血性心肌损伤的病理生理过程，外源性给予H2S供体可通过拮抗氧化应激机制拮抗心肌细胞的损伤。谢巍［18］通过对内源性H2S/CSE通路是否介导缺血后处理对大鼠心肌缺血-再灌注损伤的拮抗作用进行研究，结果显示，缺血后处理可致心肌H2S/CSE水平上升，CSE抑制剂PAG能降低缺血后处理对心肌缺血-再灌注损伤的拮抗作用，内源性H2S/CSE可介导缺血后处理对心肌缺血-再灌注损伤的拮抗作用。刘芳等［19］就H2S/CSE体系在大鼠急性心肌缺血中的变化及对心功能的影响进行研究，结果显示，大鼠急性心肌缺血时H2S/CSE体系可能参与急性心肌缺血的病理生理过程，给予外源性H2S可明显减轻急性缺血所致的心肌损伤，改善心功能，起到心肌保护作用。张楠［20］就硫化氢对离体大鼠心脏急性心肌缺血损伤后线粒体功能的影响进行研究，结果显示，NaHS可使H2S生成增加，CSE活性增强，明显缩小心肌梗死体积，明显减轻心肌缺血组织损伤。丁艳艳［21］通过对急性心肌缺血大鼠内源性H2S/CSE体系的变化进行研究，结果显示，大鼠缺血3 h至12 h时均存在组织损伤，内源性H2S含量和CSE活性均明显降低。提示H2S/CSE体系可能参与急性心肌缺血的病理生理过程。

此外，H2S/CSE系统对于动脉粥样硬化、高血压等心血管系统疾病也具有一定的保护作用。王燕飞等［22］研究的结果显示，给予外源性H2S供体硫氢化钠可使Apo E-/-小鼠主动脉根部粥样斑块明显缩小，而使用炔丙基甘氨酸（PPG）抑制CSE活性后，小鼠的血浆H2S水平下降，粥样斑块面积扩大［23］。有研究结果显示，CSE基因敲除小鼠血浆、主动脉、心脏及其他组织H2S水平明显下降，且CSE基因突变小鼠表现为明显的高血压［24］。

3　H2S/CSE系统与NO/NOS系统的相互作用

3.1NO/NOS与H2S/CSE系统的负性调节

在绝大多数实验中，H2S/CSE和NO/NOS系统呈相互下调的作用［25］。NO与H2S均为体内重要的气体信号分子，同时也均是扩张血管因子、抑制增殖因子［26］，且2者在心血管系统中发挥着相似的调节作用。这种气体分子间的负性调节关系使机体在病理状态下达到新的平衡状态，避免机体趋于恶化［27］。

NO/NOS系统抑制H2S/CSE系统：张清友等［28］就内源性NO对低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉H2S/CSE体系的调节作用进行探讨，结果显示，在低氧性肺动脉高压大鼠中，内源性NO对肺动脉H2S/CSE体系呈抑制作用。杨惠莲等［29］对外源性硫化氢对急进高原大鼠肺动脉压的影响及其与气体信号分子NO之间的相互作用进行研究，结果显示，在高原性肺动脉高压形成过程中H2S/CSE体系对NO/NOS体系起着制约作用。

H2S/CSE系统抑制NO/NOS系统：Hua W等［30］通过给予BALB/c小鼠外源性H2S供体硫氢化钠，结果发现H2S能通过抑制iNOS表达进而产生保护小鼠心脏的作用。有研究发现，H2S和NaSH可剂量依赖性地激活细胞外信号调节激酶（ERK），进而诱导血红素加氧酶1（HO-1）的表达，而HO-1表达的增强则能抑制iNOS的表达和NO的生成［31］。

H2S/CSE与NO/NOS系统相互负性调节：李荣娜等［27］通过研究H2S/CSE与NO/NOS系统在代谢综合征（MS）大鼠心脏功能损伤中的作用及相互关系，发现H2S/CSE与NO/NOS系统在MS大鼠心脏中呈相互负性调节作用。张清友等［32］通过研究大鼠NO/NOS系统和H2S/CSE系统在低氧性肺动脉高压发生机制中的作用及其相互关系，发现内源性NO/NOS系统与H2S/ CSE系统在低氧性肺动脉高压中呈现相互的负性调节作用，它们既相互独立，又以网络调节的方式共同参与低氧性肺动脉高压形成的调控机制。马东明［33］通过研究NO和H2S在阿托伐他汀钙抗动脉粥样硬化中的作用，发现在动脉粥样硬化病变大鼠使用阿托伐他汀钙的过程中，当NO系统或H2S系统被阻断后，另一者的含量呈代偿性增加。陈长青等［34］研究了NO和H2S在大鼠心肌梗死中的相互作用，结果显示，H2S和NO对大鼠心肌梗死均有保护作用，H2S-CSE系统和NO-eNOS系统在大鼠心肌梗死过程中呈相互下调的作用。

3.2NO/NOS与H2S/CSE系统的正性调节

仅少数研究表明，H2S/CSE系统和NO/NOS系统呈现相互上调的作用。

NO/NOS系统上调H2S/CSE系统：Hosoki R等［35］研究显示，NO可直接增加平滑肌CSE的转录水平，上调CSE表达，进而增加H2S生成。NO调节内源性H2S水平，除了通过直接增强血管平滑肌上CSE活性，上调CSE活性；NO还可直接作用于CSE蛋白中亚硝基所含的自由的巯基［36］，从而增加CSE活性。

H2S/CSE系统上调NO/NOS系统：Jeong SO等［37］研究了H2S是否可通过刺激白细胞介素（IL）-1β进而影响大鼠血管平滑肌细胞中NO的产生，结果显示，在IL-1β刺激大鼠血管平滑肌细胞中，H2S本身对NO生成无影响，但H2S能增加IL-1β诱导的NO生成，且这种作用是通过增强NF-κB的活性和iNOS的表达而实现的。

4　结语

H2S/CSE和NO/NOS系统之间存在着十分复杂的相互影响，并受到多种因素的调节，目前尚无完全一致的结论。

气体信号分子NO在心血管疾病病理生理中的调节作用已得到医学界普遍认同，H2S作为继NO之后发现的又一重要信号分子，其在心血管疾病中的作用机制及其与NO的相互作用和机制尚未被完全阐明。对这些问题的深入研究将有助于我们更深入研究心血管疾病的发病机制和研发防治心血管疾病的潜在药物。

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Research Progress of Interaction Between H2S/CSE and NO/NOS in Cardiovascular Diseases

Li Fengjie，Li Yikui
（Institute of Basic Medical Sciences，Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences·Beijing Key Laboratory of Pharmacology of Traditional Chinese Medicine，Beijing，China100091）

Nitric oxide（NO）and hydrogen sulfide（H2S）also are very important gaseous signal molecule in the human body，both play an important regulatory role in physiological and pathological of cardiovascular system.With the deepening research，we found that the interaction of NO and H2S plays an important role in mediating and regulating cardiovascular disease.In this paper，we summarize the interaction of NO and H2S in cardiovascular disease，aim to provide the reference for more in-depth studying in the pathogenesis of cardiovascular disease and development of potential drugs to cardiovascular disease prevention.

NO；H2S；NOS；CSE；cardiovascular disease

R363.2；R54

A

1006-4931（2016）15-0001-04

国家自然科学基金面上项目，项目编号：81573958。

李峰杰，男，博士研究生，助理研究员，研究方向为中药药理研究，（电子信箱）lfj1210@126.com；李贻奎，男，研究员，主任医师，研究方向为中药药理研究，本文通讯作者，（电子信箱）lyikui@163.com。

（2016-05-01；

2016-06-29）