2015年欧洲心脏病学会关于感染性心内膜炎预防指南的解读Δ

梁 峰，胡大一，方 全，沈珠军#

(1.首都医科大学大兴医院心内科，北京 102600； 2.北京大学人民医院心脏中心，北京 100044； 3.中国医学科学院北京协和医院心内科，北京 100730)



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2015年欧洲心脏病学会关于感染性心内膜炎预防指南的解读Δ

梁 峰1*，胡大一2，方 全3，沈珠军3#

(1.首都医科大学大兴医院心内科，北京 102600； 2.北京大学人民医院心脏中心，北京 100044； 3.中国医学科学院北京协和医院心内科，北京 100730)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.12.006

感染性心内膜炎(infective endocarditis，IE)是一种致死性疾病，虽然其治疗获得了进展，但死亡率仍然居高不下，并会导致各种严重并发症。由于该病发病率低，且目前缺乏随机试验、荟萃分析研究数量有限[1]，故IE的指南基本上基于专家意见制订。2009年欧洲心脏病学会(european society of cardiology，ESC)关于IE预防、诊断和治疗指南[2]方面推出各种创新理念，包括限制抗菌药物仅预防性用于最高危患者、关注医疗相关IE以及手术最佳时机的确定。但是多种进展，如大系列的IE文章发表，以及以前不同指南的巨大差异要求ESC更新原来的指南。另外，最近多种新指南确立并强调“心内膜炎团队”，即需要一种多学科协作治疗方法[3]。

该指南工作组的主要目的是提供明确和简单的建议，帮助医务人员进行临床决策的制订。通过对现有文献的全面回顾，使用基于证据的积分系统，依据推荐强度级别和证据水平，达成专家共识，形成指南。但是必须强调，无论如何，指南需正视医务工作者对每例患者合适准确的决策，以及合适和(或)必要时与患者和监护人的沟通协商，同时医务工作人员有责任验证药物和器械的使用原则和规定。本文解读2015年ESC关于IE预防指南。

1 IE预防的基本理念

IE抗菌药物预防性使用原则是基于观察性研究和动物模型制订的，目的是有创性诊治操作导致短暂菌血症后预防细菌附着于心内膜。该概念导致了进行多种诊治检查时大量易感染心脏病患者推荐预防性使用抗菌药物[4]。

2002年，由于病理生理学观念和风险-收益分析的变化，抗菌药物预防性使用适应证开始受到限制：(1)低度风险但频繁菌血症更常发生于日常生活行为，如刷牙、牙线洁牙或咀嚼，甚至常发生于牙齿不健康的患者，动物模型显示了低度风险菌血症的后果[5]。因此，IE的风险可能与日常生活累积的低度风险菌血症更相关，而非口腔诊治操作后的散发性高度风险菌血症。(2)多数病例对照研究并未报道有创性口腔诊治操作和IE发生的相关性。(3)预计口腔诊治操作后IE风险极低。预防性应用抗菌药物可能仅避免少量IE病例发生，如研究结果显示，预防性使用抗菌药物则每150 000例口腔诊治操作患者中估计发生1例IE，而不预防性使用抗菌药物则每46 000例患者中估计发生1例。(4)使用抗菌药物导致过敏的风险小，但广泛使用时可能使风险变大。但是口服阿莫西林时，过敏致死风险似乎非常低。(5)抗菌药物的广泛应用可能导致耐药菌的出现。(6)抗菌药物的预防性使用对菌血症和IE发生的效果仅在动物模型中证实，对人类菌血症的效果存在争议。(7)由于试验需要足够数量的患者，故目前尚无前瞻性随机对照试验探索预防性应用抗菌药物对降低IE发生率的效果，而且这种试验将来也不可能进行。多数指南(包括2009年的ESC指南)已经逐渐考虑到上述情况[2，6]，并限制抗菌药物的预防性使用，仅将其用于最高的患者[IE发病率最高患者和(或)IE预后不良最高危患者]。

2008年英国国家卫生保健优化研究所(national institute for health and care excellence，NICE)指南对预防性使用抗菌药物限制更加严格，无论患者风险如何，口腔和非口腔操作不建议预防性使用抗菌药物。结论为预防性使用抗菌药物缺乏益处，而且成本高效益低。由于IE风险预估基于低水平证据，是依据多种推测而得出的，故这些结论受到了挑战。

4项流行病学研究分析了限制抗菌药物预防性使用适应证后IE的发病率。2000—2010年，英国国家医院出院代码分析结果指出，并未显示2008年NICE指南发布后链球菌IE发病率增加。限制抗菌药物预防性使用后，观察到口腔治疗前预防性使用抗菌药物处方量降低了78%，但其也对持续预防性使用抗菌药物的剩余处方产生了忧虑。2012年英国进行的调查结果显示，大多数心脏病专家和心外科医师认为人工瓣膜和既往IE患者需要预防性使用抗菌药物[7]。英国2000—2013年的数据分析结果显示，自2008年开始，英国高危和较低危患者IE的发病率均显著增加[8]。但是这种时间关系不应解释为NICE指南的直接后果，这些发现可能受多种干扰因素的影响，尤其存在医院内和医疗相关IE风险患者数量的变化，且无微生物学数据资料证实，故不清楚此种发病率的增加是否归因于预防性使用抗菌药物覆盖的微生物种类。

法国一项前瞻性的研究结果显示，IE的发病率未增加，尤其是1999和2008年链球菌性IE的发病率未增加，然而2003年后，已限制自身瓣膜疾病预防性使用抗菌药物。

2007年美国心脏协会(american heart association，AHA)指南中，2项美国研究未发现自身瓣膜疾病放弃预防性使用抗菌药物的不良后果。一个行政管理数据库的最近分析发现，2000和2011年IE的住院率增加，但2007年美国指南改编后其无显著变化[9]。2007年后所有类型微生物感染导致的IE发病率增加，而链球菌性IE增加具有显著性，但未说明是否由于口腔链球菌导致以及是否涉及中或高危患者。

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现在指南仍保持高危患者预防性使用抗菌药物的原则，原因如下：(1)IE风险估测仍然存在不确定性，其对NICE指南基本理念具有重要作用。(2)高危患者IE的预后不良，尤其是人工瓣膜IE患者。(3)事实是高危患者较中危患者数量更少，而且可降低预防性使用抗菌药物发生不良事件的潜在危害。

2 危险人群

IE最高危患者进行高危手术时应该考虑预防性使用抗菌药物：(1)所有瓣膜置换术患者，包括经导管置入瓣膜或瓣膜修复使用人工材料的患者；(2)既往IE患者；(3)先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)患者，包括任何类型紫绀型CHD、用人工材料修补的任何类型CHD，无论外科手术修补或经皮介入技术置入，用药至术后6个月内推荐预防性使用抗菌药物，但如果残留分流或瓣膜反流则需终身预防用药(Ⅱa C)。其他类型的瓣膜性心脏病或CHD不推荐预防性使用抗菌药物(Ⅲ C)。

IE最高危患者可分为3类：(1)人工瓣膜或人工材料用于瓣膜修复的患者，这些患者IE发病风险较高，较相同病原体自身瓣膜疾病IE患者死亡率更高，并更常发生并发症[10]。经导管置入的人工瓣膜和同种移植物患者同样也具有这些特点。(2)既往IE患者，其新发IE的风险较高，死亡率较高，且较首次IE患者的并发症发生率 高。(3)未经治疗的紫绀型CHD患者、CHD姑息性分流或导管转流术后的患者以及其他人工材料修复的患者。手术修补后无残余缺损，专家组推荐术后最初6个月预防性使用抗菌药物，直至人工材料完全内皮化。虽然AHA和美国心脏病学院(american college of cardiology，ACC)指南推荐心脏移植受体者出现心脏瓣膜病变预防性使用抗菌药物，但无强证据支持而且ESC指南组不推荐。

人工瓣膜和既往曾患心内膜炎患者发生IE后死亡率较高，而导致住院死亡率升高的其他基础疾病包括：高龄、糖尿病(主要为胰岛素依赖性糖尿病)、免疫缺陷病、透析和肝功能不全患者。

IE发病中等风险的患者包括：高危患者外的多数其他先天性心脏病(除单纯性继发孔型房间隔缺损)，获得性瓣膜功能不全、肥厚型心肌病、二尖瓣脱垂合并瓣膜关闭不全和(或)瓣叶增厚。IE发病中等风险的患者不推荐预防性使用抗菌药物，如任何类型的自身瓣膜病(最常见的临床情况包括二叶式主动脉瓣、二尖瓣脱垂、钙化性主动脉瓣狭窄)，但是应该强调中危和高危患者牙齿和皮肤卫生保健的重要性。由于IE常发生于未知心脏病的情况下，故这些一般卫生保健措施适用于患者和医务人员，也适用于普通人群。

中危和高危患者应该遵循非特异性预防措施。这些措施应该适用于一般人群，特别是高危患者，包括：严格口腔和皮肤卫生保健，高危患者每年应进行2次牙随访，而其他人群每年1次；伤口消毒；消除和减少慢性带菌，如皮肤、尿道等部位；任何局灶性细菌感染使用抗菌药物治疗；禁忌自行选用抗菌药物；任何有风险的手术操作进行严格感染控制；避免人体穿刺和纹身；尽可能限制输液置管和侵入性操作，周围血管置管好于中心血管导管，周围置管3～4 d全面置换1次，应严格遵守中心和周围血管插管的集束化护理。

3 风险情况和风险性操作

3.1 牙科操作

3.2 其他具有风险的操作

现无强有力的证据显示由于呼吸道操作、胃肠道或泌尿生殖道操作(包括阴道分娩和剖宫产)、皮肤或肌肉骨骼的手术操作引起的菌血症可导致IE。

依据风险操作的类型推荐最高危患者预防IE：(1)牙科操作，只有对牙龈和牙根尖区操作或口腔黏膜穿孔的操作，才应考虑预防性使用抗菌药物(Ⅱa C)。对非感染组织局部麻醉注射，浅层龋的治疗，拆除缝线，牙齿X线检查，可摘除性口腔修复装置、正畸装置或支撑器的植入或校正，乳牙脱落后，嘴唇和口腔黏膜创伤，不推荐预防性使用抗菌药物(Ⅲ C)。(2)呼吸道操作(发生感染时的治疗参见其他章节)，呼吸道操作包括支气管镜或喉镜、经鼻或气管内插管不推荐预防性使用抗菌药物(Ⅲ C)。(3)胃肠道或泌尿生殖道操作或经食管超声心动图(transoesophageal echocardiography,TOE)(发生感染时的治疗参见其他章节)，胃镜、结肠镜、膀胱镜、阴道分娩、剖宫或TOE，不推荐预防性使用抗菌药物(Ⅲ C)。(4)皮肤和软组织操作(发生感染时的治疗参见其他章节)，任何操作不推荐预防性使用抗菌药物(Ⅲ C)。

4 牙科操作的预防

只有当IE最高危患者进行有风险的牙科操作时，才应考虑预防性使用抗菌药物；其他情况不推荐预防性用药。这些患者使用抗菌药物预防的主要细菌为口腔链球菌。牙科操作前推荐预防性使用抗菌药物的主要方案见下一段。由于氟喹诺酮类和糖肽类抗菌药物疗效不清以及可能诱导细菌耐药，故不推荐使用。

高危患者进行高危牙科操作时推荐给予抗菌药物预防感染：操作前30～60 min给药，对青霉素或氨苄青霉素不过敏者，给予阿莫西林或氨苄青霉素口服或静脉滴注，成人2.0 g，儿童50 mg/kg。其他可选择的方案包括，头孢氨苄成人2 g、儿童50 mg/kg，静脉滴注；头孢唑啉或头孢曲松钠成人1 g、儿童50 mg/kg，静脉滴注。由于交叉过敏缘故，头孢菌素类抗菌药物不应用于青霉素或氨苄青霉素导致过敏反应、血管性水肿、荨麻疹的患者。对青霉素或氨苄青霉素过敏者，可选择克林霉素口服或静脉滴注，成人600 mg，儿童20 mg/kg。

5 非牙科操作的预防

非牙科操作不推荐系统性应用抗菌药物预防感染，只有发生感染时进行侵入性操作才需要给予抗菌药物治疗。

5.1 呼吸道操作

IE最高危患者进行侵入性呼吸道操作治疗时发生明确的感染(脓肿引流)，应该给予抗菌药物(包括针对葡萄球菌的药物)治疗。

5.2 胃肠道或泌尿生殖道的操作

最高风险患者如果出现明确的感染，需抗菌药物预防的伤口感染，胃肠道或泌尿生殖道操作导致的败血症，合理的策略应包含一种抗肠球菌有效的抗菌药物的治疗方案(即氨苄青霉素、阿莫西林或万古霉素仅用于不能耐受β-内酰胺类抗菌药物者)。过去认为宫内节育器放置是禁忌证，但证据水平低；现在认为可以使用宫内节育器，特别是其他避孕方法不可用和生殖道感染低风险的女性。

5.3 皮肤或肌肉骨骼的操作

IE最高危患者进行的手术操作涉及感染的皮肤(包括口腔脓肿)、皮肤组织结构或肌肉骨骼组织，则合理有效的预防治疗策略为包含一种抗葡萄球菌和乙型溶血性链球菌的抗菌药物方案。

5.4 人体穿刺和纹身

人体穿刺和纹身已成为一种日益增长的社会趋势，导致医学领域的忧虑，尤其先天性心脏病患者IE感染概率增加。尽管公众的偏见可能高估或低估这些问题，但人体穿孔艺术和纹身后IE的病例报道不断增加，尤其涉及舌头穿刺的报道。现无资料报道有关这种操作后IE的发病率以及使用抗菌药物预防的疗效，但对具有IE风险患者的教育是非常重要的，应告知患者人体穿刺和纹身的危险，这些操作不仅应避免用于高危患者，也应劝阻自身瓣膜病变患者进行以上操作。如果进行，尽管不推荐预防性使用抗菌药物，但仍应在严格无菌条件下进行。

5.5 心脏和血管的干预操作

人工瓣膜、任何类型的人工血管或心脏起搏器置入的患者，应该考虑围术期预防性应用抗菌药物，以避免增加感染风险和出现不良临床预后。导致早期(术后1年)人工瓣膜感染最常见的微生物是凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。手术之前应立即开始预防性使用抗菌药物，如果手术时间延长或48 h后才可结束，需使用抗菌药物2 d。一项随机试验结果显示，起搏器置入前静脉滴注头孢唑林1 g预防局部和全身感染有效。择期心脏手术前推荐鼻腔金黄色葡萄球菌带菌的筛查，以便于局部使用莫匹罗星和洗必泰治疗带菌者。为避免延误急诊手术，使用基因扩增快速诊疗技术识别细菌有效果，不推荐无筛选的患者统一进行局部治疗。除非手术为急诊手术，否则强烈推荐人工瓣膜、其他心内或血管内非自身物体置入前至少2周消除牙科败血症的可能感染源。

心脏或血管干预前推荐使用抗菌药物预防局部和全身感染：择期心脏手术前推荐进行鼻腔金黄色葡萄球菌带菌的筛查，以便治疗带菌者(ⅠA)。起搏器或埋藏式复律除颤器(implantable cardioverter-defibrillator，ICD)置入前推荐围术期预防性使用抗菌药物(ⅠB)。除非急诊手术，否则置入人工瓣膜、其他心内或血管内非自身物体前≥2周，应消除败血症的可能感染源(Ⅱa C)。手术或经导管置入人工瓣膜、血管内人工异物或其他异物的患者，应考虑围术期预防性使用抗菌药物(Ⅱa C)。不推荐未进行金黄色葡萄球菌筛查的患者统一进行局部抗菌药物治疗(ⅢC)。

5.6 医疗相关IE

医疗相关IE发病率较高，其病例数占所有IE病例数的比例高达30%，其特征是发病率不断增加以及预后严重不良，因此已成为一个重要的公共卫生问题[12]。虽然进行多数侵入性操作前不推荐常规预防性应用抗菌药物，但进行静脉导管插入和操作以及其他侵入性操作时，包括门诊患者，必须无菌操作以降低该医疗相关IE的发病率。

综上所述，该指南建议继续限制抗菌药物仅预防性用于IE高危患者进行极高危牙科操作；但强调实施个人卫生措施的重要性，尤其口腔和皮肤的卫生。流行病学的标志性变化是葡萄球菌导致的IE和医疗相关IE的增加，因此，强调非特异性感染控制措施的重要性。不仅要关注高危患者，也要关注所有患者日常诊疗的部分过程。发生于既往未知心脏病患者的IE可解释一定数量以及日益增加的发病率，抗菌药物的预防性应用应该限制仅用于最高危患者，但是预防措施仍应坚持并应扩大到所有心脏病患者。虽然关于IE的预防是基于不充分的证据，但其最近被流行病学研究结果得以巩固、加强；多数研究结果并未显示口腔链球菌导致IE发病率的增加。预防性应用抗菌药物应遵循医患共同决策的过程，将来的挑战是充分理解瓣膜感染的相关机制，预防要适应于不断变化的流行病学趋势，对发病率和特征进行特定的前瞻性研究。

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北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养项目资助(No.2009-3-68)

R972

A

1672-2124(2016)12-1602-04

2016-09-17)

*主任医师，教授。研究方向：冠心病的临床研究。E-mail：liangfeng666@aliyun.com

#通信作者：教授。研究方向：冠脉介入诊治。Email:zhujun66shen@126.com