2型糖尿病肾病患者血浆网膜素-1水平变化与胱抑素C的相关性

刘　敏

(武警四川总队医院成都分院内三科，四川　成都　610041)



2型糖尿病肾病患者血浆网膜素-1水平变化与胱抑素C的相关性

刘敏

(武警四川总队医院成都分院内三科，四川成都610041)

〔摘要〕目的探讨2型糖尿病肾病(DN)患者血浆网膜素(Omentin)-1水平改变及与胱抑素C (CysC)的关系，阐明Omentin-1在DN发生发展中的作用机制。方法将115例2型糖尿病(T2DM)患者根据尿白蛋白排泄率(UAER)分成糖尿病正常白蛋白尿组(SDM组)、微量白蛋白尿组(EDA组)和大量白蛋白尿组(CDN组)，同时选择我院健康体检者32例作为正常对照(NC)组，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血浆Omentin-1水平，并分析血浆Omentin-1与CysC的关系。结果SDM组、EDA组和CDN组血浆Omentin-1水平低于NC组，CysC水平高于NC组(P<0.01)；EDA组和CDN组血浆Omentin-1水平低于SDM组，CysC水平高于SDM组(P<0.05或P<0.01)；CDN组血浆Omentin-1水平低于EDA组，CysC水平高于EDA组(P<0.01)。血浆Omentin-1与CysC、UAER、体重指数(BMI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、内皮素1(ET-1) 、空腹胰岛素(Fins)呈明显负相关(r=-0.345、-0.457、-0.251、-0.523、-0.185、-0.201，P<0.05或P<0.01)，与一氧化氮(NO)和高低度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈明显正相关(r=0.162，P<0.05和0.173，P<0.01)。CysC、UAER和HOMA-IR是影响DN患者血浆Omentin-1水平的独立相关因素。结论血浆Omentin -1水平与胰岛素抵抗、内皮功能障碍和CysC密切相关，在DN的发病中具有重要作用，可能是反映DN早期肾脏损害的重要生物标志物。

〔关键词〕糖尿病肾病；网膜素-1；胰岛素抵抗；内皮功能障碍；胱抑素C

第一作者：刘敏(1978-)，女，主治医师，主要从事肾脏病及内分泌代谢性疾病研究。

糖尿病肾病(DN)是2型糖尿病(T2DM)全身性微血管并发症之一。T2DM患者一旦发生肾脏损害，出现持续尿蛋白则病情不可逆转，往往进行性发展直至终末期肾衰竭。DN发病机制目前尚不清楚，研究发现DN与胰岛素抵抗(IR) 、糖脂代谢紊乱、炎症因子及内皮功能受损有关。网膜素(Omentin)-1是一种特异性表达于网膜脂肪组织的细胞因子，具有增加组织对胰岛素的敏感性、降糖、抗动脉粥样硬化、抗炎等多种生物学功能〔1～3〕。Yamawaki等〔4〕研究发现Omentin-1可促进Akt信号通路的激活，转而调节内皮细胞内的一氧化氮(NO)合成酶，从而可能对内皮功能紊乱产生潜在影响，而内皮的功能紊乱是动脉粥样硬化(AS)发病过程的关键步骤，也是糖尿病血管并发症的始动因素和中心环节。近年来研究发现肾小球内皮细胞功能障碍与DN发生密切相关〔5，6〕。由此推测Omentin-1可能在DN的发生发展中具有重要作用。为此，本研究探讨DN不同发展阶段Omentin-1的变化，并分析Omentin-1与反映肾小球滤过率的理想内源性标志物血浆胱抑素C(CysC)的关系。

1资料与方法

1.1一般资料 选择2012年2月至2013年1月在我院确诊的115例T2DM患者，诊断均符合1999年世界卫生组织(WHO)制定的糖尿病诊断标准，排除可能影响糖代谢及脂代谢的其他内分泌疾病、慢性肝炎病史、原发性肾脏疾病、泌尿系感染、服用噻唑烷二酮类药物者及恶性肿瘤、结核、肺纤维化、贫血及血栓性疾病。DN分期根据尿蛋白排泄率(UAER) 将入选的患者分为三组：正常蛋白尿组(UAER<30 mg/24 h，SDM组) 35例，男19例，女16例，平均年龄(56.31±13.05)岁；微量蛋白尿组(30 mg/24 h≤UAER<300 mg/24 h，EDA组)37例，男20例，女17例，平均年龄(57.03±10.68)岁；大量蛋白尿组(UAER>300 mg/24 h，CDN组) 43例，男24例，女19例，平均年龄(56.70±11.96)岁。EDA组与CDN组合称为DN组。同期选择32例健康体检或志愿者作为正常对照组(NC组)，男17例，女15例，平均年龄(55.98±12.20)岁，均无心脑血管、肺、肝、肾等重要脏器病变及糖尿病、血脂异常、AS、高血压。各组性别、年龄具有可比性(P>0.05)。本研究经本院伦理委员会批准，且所有受试对象均签署知情同意书。

1.2标本的采集与测定由专人测量身高、体重，并计算体重指数(BMI)。所有受试者空腹清晨抽静脉血，测定低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、血糖、胰岛素等生化指标。空腹胰岛素(Fins)测定采用放射免疫法(中国原子能科学研究院药盒)；血脂测定采用酶法(中生北控科技有限公司药盒)；空腹血糖(FPG)采用葡萄糖氧化酶法测定；血浆Omentin-1浓度采用酶联免疫法测定(北京爱迪博生物科技有限公司药盒)；血浆CysC采用免疫比浊法测定。 UAER检测：所有受试者留取当天晨起时至次日24 h尿液，标本中加入10 ml甲醇防腐，尿液混匀后取10 ml送检，采用放射免疫法检测。

1.3统计学方法采用SPSS16.0统计软件进行t检验及方差分析。相关分析采用直线相关分析及多元线性逐步回归分析。

2结果

2.1各组间临床指标比较三组之间性别组成、年龄、BMI 、LDL-C等差异无统计学意义(P>0.05)。SDM组、EDN组和CDN组患者的FPG、Fins、HOMA-IR、TG、TC、UAER、CysC和ET-1均明显高于NC组，NO明显低于NC组(P<0.05或P<0.01)。EDN组和CDN组患者的Fins、HOMA-IR、UAER、CysC和ET-1均明显高于NC组，NO明显低于NC组(P<0.05或P<0.01)。CDN组患者的HOMA-IR、Cr 、BUN 、UAER、CysC和ET-1均明显高于EDN组，NO和HDL-C明显低于EDN组(P<0.05或P<0.01)，见表1。

表1　各组临床特征比较±s)

与NC组比较：1)P<0.01；与SDM组比较：2)P<0.05,3)P<0.01；与EDN组比较：4)P<0.05,5)P<0.01

2.2各组患者血浆Omentin-1水平比较SDM组、EDN组和CDN组患者的血浆Omentin-1水平分别为(21.15±8.60)ng/ml、(19.20±7.64)ng/ml及(15.96±6.55)ng/ml，均明显低于NC组〔(25.37±9.32)ng/ml,均P<0.01〕。EDN组和CDN组患者的血浆Omentin-1水平均明显低于SDM组(P<0.05或P<0.01)。CDN组患者的血浆Omentin-1水平明显低于EDN组(P<0.01)。

2.3相关分析DN组患者血浆Omentin-1与CysC、UAER、BMI、HOMA-IR、ET-1、Fins呈明显负相关(r=-0.345、-0.457、-0.251、-0.523、-0.185、-0.201，P<0.05或P<0.01)，与NO和HDL-C呈明显正相关(r=0.162，P<0.05和0.173，P<0.01)。在DN组患者，以Omentin-1为因变量，以年龄、性别、FBG、Fins、HOMA-IR、TG、TC、UAER、CysC、ET-1、NO等为自变量进行多元逐步回归分析，结果显示CysC、UAER和HOMA-IR是影响DN患者血浆Omentin-1水平的独立相关因素，回归方程 (Y Omentin-1=12.450+0.537×HOMA-IR+0.308×CysC+0.412×UAER)。

3讨论

DN已成为T2DM患者致残致死的主要原因，也是老年糖尿病患者的主要并发症。DN发病机制目前仍然不清。近年来研究发现多种脂肪细胞因子包括脂联素和瘦素等参与了其发生、发展〔7，8〕。Omentin-1是一种新发现的与IR相关的脂肪细胞因子。国内外大量研究表明IR不仅是T2DM发病的中心环节，也是糖尿病心肾血管并发症形成的基础〔9，10〕。流行病学调查显示IR是患者出现微量白蛋白尿的独立危险因素，而来自于肥胖相关性肾病的证据则从另一侧面验证了IR致肾脏损害的作用，前者的发生被认为是IR的直接后果〔11〕。Momno-Navarrete等〔12〕研究发现Omentin-1水平与内皮的功能紊乱有关，可以作为预示内皮功能的标志性分子。证据表明终末期肾病(ESRD)包括DN均伴有AS，而内皮功能障碍是慢性肾衰竭患者AS加速的重要原因〔13〕。这些均提示Omentin-1在糖尿病肾病的发病中可能具有重要作用，但其具体机制不清楚。本研究结果表明，SDM组、EDA组和CDN组血浆Omentin-1水平明显低于NC组，进一步研究发现Omentin-1可能参与了DN的发生发展，HOMA-IR和UAER分别是影响血浆Omentin-1水平的独立相关因素。Omentin-1随着尿蛋白的增加而降低的机制可能与IR所致的内皮功能障碍有关。随着病情进展，机体代谢产物及毒物增加，IR进一步加重。体试验表明IR和高胰岛素状态能抑制PI3K/PKB的活性，从而下调eNOS的表达，使NO的减少，内皮细胞失去正常的生理状态，导致血管内皮功能障碍〔14〕。而血管内皮功能障碍是糖尿病血管并发症的始动因素和中心环节，与DN发生密切相关〔5，6〕。

CysC作为一种小分子蛋白，其产生速率恒定，不受年龄、性别、炎症和体重指数的影响，多个实验证明其与肾小球滤过率(GFR)具有良好的相关性，且在肌酐盲范围，血CysC就已升高，是新发现的评价肾功能早期损害的一个灵敏标记物〔15〕。本研究提示血浆Omentin-1水平与DN患者肾功能密切相关。肾功能不全时存在着内皮功能不全和AS，而IR是患者出现微量白蛋白尿的独立危险因素。因此，Omentin-1可能通过其抗炎、抗动脉粥样硬化、增强胰岛素敏感性作用来缓解肾小管损伤并延缓DN进程，但其确切的机制仍有待于进一步加以研究证实。

总之，本研究表明，T2DM患者尤其是伴有DN患者血浆Omentin-1水平明显降低，与IR、内皮功能障碍和CysC密切相关。因此，正确认识和了解Omentin-1水平的变化，对今后DN及其他血管并发症的防治可能有重要价值。

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〔2013-12-09修回〕

(编辑曹梦园)

〔中图分类号〕R589.1

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2015)22-6417-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.047