临床药师对妊娠期Graves病患者的用药分析及监护体会

齐艳霞

·临床案例·

临床药师对妊娠期Graves病患者的用药分析及监护体会

齐艳霞

目的探讨妊娠期毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)患者药物治疗的监护方法,为抗甲状腺治疗提供参考。方法临床药师通过参与妊娠期Graves病患者治疗用药方案的制订、分析并总结、监护用药安全。结果妊娠期Graves病治疗药物的选择及不良反应的监护尤为重要,通过规范的治疗,患者的甲状腺功能(甲功)得到控制,未发生不良反应。结论妊娠期Graves病影响母婴安全,临床药师应关注治疗药物的选择及用药风险,加强监护,保障患者治疗的安全、有效、合理。

毒性弥漫性甲状腺肿；甲巯咪唑；丙硫氧嘧啶

Graves病是妊娠期常见的器官特异性自身免疫性疾病,占妊娠期甲状腺疾病的85%,发病率为0.1%～1.0%［1］。妊娠期Graves病控制不当可能导致妊娠高血压、早产、胎儿窘迫、死胎等,同时严重感染、分娩、手术等应激情况亦可加重疾病,导致心力衰竭,甚至诱发甲状腺功能亢进症(甲亢)危象。而有效控制Graves病可明显改善妊娠不良结局。因此,关注妊娠期Graves病并进行分析、监护和总结,对提高药物治疗的安全性和有效性,保障母婴安全有重要的意义。

1 病例资料

例1：患者女,30岁,妊娠28周,双胎妊娠。因“发现双手抖动2年,甲功异常1周”入院治疗。患者2年前无明显诱因出现双手平举时抖动,无乏力、燥热、多汗、食欲亢进、体重下降等不适,未予诊治。1周前,于外院查甲功及抗体血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)9.22 pg/ml、血清游离甲状腺素(FT4)3.58 ng/ml、促甲状腺激素(TSH)0.002 μIU/ml、甲状腺球蛋白抗体(TGAb) 41.8 ng/ml、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)480.2 ng/ml；超声示甲状腺腺体增大、有丰富血流信号、呈火海征,心脏左心轻大、射血分数65%、左室舒张功能减低；心电图(ECG)示窦性心动过速,考虑“甲亢、甲亢性心脏病？”。现为进一步诊治入院,自发病以来,患者日常活动无气短不适,睡眠、精神可,食欲如常,大小便正常,体重近6个月增长20 kg。1个月余前查血红蛋白(HGB)102 g/L、血小板(PLT)40×109/L,叶酸4.23 ng/ml、维生素B12315.6 pg/ml、铁 19 μmol/L,骨髓穿刺示营养性巨幼细胞性贫血骨髓象。

入院后查体：患者双侧甲状腺Ⅱ度肿大,右侧甲状腺上级可闻及血管杂音,未触及震颤,无突眼及其他浸润性眼征,心界左大,心律齐,心率106次/min,妊娠腹型,双下肢肌力Ⅳ级,双下肢中度水肿。复查甲功总三碘甲状腺原氨酸(TT3) 6.22 nmol/L、总甲状腺素(TT4)379 nmol/L、FT315.46 pmol/L、FT453.17 pmol/L、TSH 0 μIU/ml,促甲状腺素受体抗体(TRAb) 8.3 U/L。血常规白细胞计数(WBC) 5.83×109/L、红细胞(RBC) 3.02×1012/L、HGB 98 g/L、PLT 42×109/L。肝功能、电解质无明显异常。完善诊断为“Graves病、甲亢性心脏病不除外、巨幼细胞性贫血”。入院第1天予丙硫氧嘧啶(PTU)片50mg,t.i.d.口服控制甲亢症状,叶酸片10mg,t.i.d.和维生素B12注射液0.05mg,i.m.,q.d.纠正贫血。临床药师建议更改抗甲状腺药物为甲巯咪唑(MMI),医师采纳,第3天停PTU,改为MMI片5mg,t.i.d.,另予普萘洛尔片5mg,b.i.d.控制心率。第6天查网织红细胞计数升高,骨髓红系增生旺盛,纠正贫血治疗有效。第9天复查血常规WBC 6.18×109/L,RBC 3.10×1012/L,HGB 104 g/L,PLT 42×109/L,生化结果示肝功能正常。患者病情平稳,出院。院外继续原方案治疗。4周后患者复查甲功FT38.06 pmol/L、FT425.65 pmol/L、TSH 2.02 μIU/ml,心率95次/min,告知停用普萘洛尔片,MMI片减量为5mg,b.i.d.,嘱患者监测胎儿心率,超声检查胎儿甲状腺体积,每2周监测FT4、TSH。

例2：患者女,27岁,妊娠20+2周。因“发现心悸、手抖1年,加重5 d”入院。患者1年前无明显诱因出现心悸、手抖,伴多食、乏力、情绪急躁,于外院诊断为甲亢,予PTU片50mg,t.i.d.口服治疗,症状明显好转。4个月前因发现妊娠自行停药2周,后间断服药,未规律监测甲功。5 d前患者再次出现心悸、乏力、焦躁易怒症状,门诊查甲功FT311.66 pmol/L、FT438.62 pmol/L、TSH 0.017 μIU/ml,超声示甲状腺双侧叶多发片状低回声,血供稍丰富。为求进一步诊治,以“甲亢”收治入院。发病以来,患者睡眠、精神可,饮食量增加,大小便正常。

入院后查体：患者心率112次/min,双侧甲状腺Ⅱ度肿大,双侧对称,无压痛、震颤,未闻及血管杂音,无突眼及其他浸润性眼征,妊娠腹型。复查甲功FT313.52 pmol/L、FT440.18 pmol/L、TSH 0.015 μIU/ml,抗体TRAb 6.53 U/L、TPOAb 1.93 U/ml、TGAb<15.0 U/ml。心电图示窦性心动过速。血常规、肝功能、电解质等无明显异常。完善诊断为Graves病。患者入院后,嘱停用PTU片,予MMI片5mg,t.i.d.、普萘洛尔片5mg,t.i.d.口服,另予补充维生素及营养心肌治疗。2 d后患者心悸、烦躁症状较前缓解。第5天复查血常规、肝功能无明显异常后出院。3周后患者复查甲功FT35.87 pmol/L、FT422.03 pmol/L、TSH 1.96 μIU/ml,心率92次/min,心悸手抖症状消失,嘱停用普萘洛尔片,MMI片减量为5mg,q.d.,每4周监测甲功。

2 用药分析与药学监护

2.1 抗甲状腺药物(ATD)的选择 妊娠期Graves病,首选ATD治疗。目前,国内常用的ATD有两种,即MMI和PTU。这两种药物在不同地区、医生之间,依据用药习惯和经验而有其不同的选择［2］。由于PTU不仅阻断甲状腺激素合成,也能抑制甲状腺素(T4)转变为三碘甲状腺原氨酸(T3),同时与血浆蛋白结合比例高,胎盘通过率仅为MMI的1/4,因此,传统观点认为PTU优于MMI。然而也有多个研究证实,两者的胎盘通透性并无差异［3］。近期的研究发现,在胚胎发育期暴露于PTU,增加了一些特定出生缺陷的风险,主要是单侧肾发育不全和颈面部异常［4,5］。PTU导致的肝损伤值得重视,这种肝脏毒性早期难以识别,发生严重肝损害的几率为0.1%～0.2%,可出现暴发性肝坏死,女性多于男性,病死率约为25%～50%。而且,PTU所致肝损伤与用药前肝功能、药物剂量、患者年龄或治疗时间无关,增加了不可预测性和预防的难度。

相对于PTU,MMI引起的肝毒性较少见,主要是轻微的胆汁淤积,停药可恢复。MMI可致胎儿发育畸形,主要是皮肤发育不全和“MMI相关的胚胎病”,包括鼻后孔和食管的闭锁、颜面畸形。但有研究显示,鼻后孔或食管闭锁可能与妊娠早期使用MMI有关,而妊娠中晚期是安全的［6］。

基于以上种种,美国甲状腺学会(ATA)指南推荐,孕前使用MMI治疗者妊娠后改为PTU,妊娠3个月后改为MMI。我国2012年《中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中也推荐妊娠期甲亢T1期优先选择PTU,MMI为二线选择,T2、T3期优先选择MMI。

患者1,入院时孕28周,T3期妊娠,药师向医师建议,停用PTU,改用MMI抗甲状腺治疗。医师考虑后采纳,入院第3天调整医嘱为MMI治疗。患者2,孕20+2周,T2期妊娠,因此入院后更换PTU为MMI,继续抗甲状腺治疗。剂量方面,MMI的起始剂量取决于症状的严重程度及血清甲状腺激素水平,一般在5～15mg/d。两位患者激素水平较高,心率快,故给予较大起始剂量15mg/d。

2.2 MMI的药学监护 MMI的主要不良反应包括皮肤过敏反应、WBC减少、粒细胞减少、肝脏毒性等,应定期检查肝功能和血象。住院期间药师监护2例患者,均未发生不良反应。

MMI的副作用呈剂量依赖性,为避免对胎儿的不良影响,应尽量使用最小剂量达到控制目标,即孕妇血清FT4值接近或者轻度高于参考值上限。患者出院后复查甲状腺激素已有显著下降,为避免出现过度治疗及药物的不良影响,MMI减量。同时嘱患者每2～4周监测FT4、TSH,根据监测数值调整药物剂量。又因Graves病症状常在分娩后加重,嘱患者不可随意停药。

2.3 β受体阻滞剂的应用与监护 β受体阻滞剂在受体部位阻断儿茶酚胺,抑制外周组织T4转换为T3,可在开始治疗时与ATD合用,在其完全发挥作用前(多4周后)控制甲亢症状。但长期应用β受体阻滞剂与宫内生长限制、胎儿心动过缓和新生儿低血糖症相关。故药师建议尽量缩短普萘洛尔的治疗时间,MMI起效后观察心率变化,尽早停用。2例患者出院后3～4周复查甲状腺激素轻度高于正常上限,心率减慢,嘱患者停用普萘洛尔。

3 讨论

妊娠期合并Graves病对母亲、胎儿、新生儿都有不利影响,规范合理的治疗能改善妊娠结局和新生儿预后。ATD是治疗的首选,但因药物不良反应和对妊娠结局的远期影响,ATD的选择需要慎重。近几年,ATA和美国内分泌学会都推荐,妊娠早期使用PTU,中晚期改用MMI或卡比马唑。但该方案尚未经过设计严谨的临床对照研究证实,有效性与实用性仍不清楚。另外,从自然病程看,Graves病甲亢在妊娠T1期可能加重,此后逐渐改善,分娩后可能加重,病情易反复。因此,临床药师认为应对此类患者给予密切监护,定期监测血常规肝功能,避免发生严重不良反应,规律监测甲功,及时调整ATD用量。

［1］Patil-Sisodia K,Mestman JH.Graves hyperthy roidism and pregnancy: a clinical update.Endocr Pract,2010,16(1):118-129.

［2］连小兰.抗甲状腺药物治疗的利与弊.药品评价,2014(3):22-25.

［3］Mortimer RH,Cannell GR,Addison RS,et al.Methimazole and propylthiouracil equally cross the perfused human term placental lobule.J Clin Endocrinol Metab,1997(82):3099-3102.

［4］Laurberg P,Andersen SL.Antithyroid drug use in early pregnancy and birth defects: time windows of relative safety and high risk.European Journal of Endocrinology,2014,171(1):r13-r20.

［5］Li X,Liu GY,Ma JL,et al.Risk of congenital anomalies associated with antithyroid treatment during pregnancy: a meta-analysis.Clinics,2015,70(6):453-459.

［6］Di Gianantonio E,Schaefer C,Mastroiacovo PP,et al.Adverse effects of prenatal methimazole exposure.Teratology,2001,64(5): 262-266.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.21.091

2016-10-14］

450000 河南省人民医院