阿托伐他汀对糖尿病心肌病患者血清基质金属蛋白酶-2及转化生长因子-α水平的影响

于　萍　于　健　王杨阳

(桂林医学院附属医院内分泌科，广西　桂林　541001)



阿托伐他汀对糖尿病心肌病患者血清基质金属蛋白酶-2及转化生长因子-α水平的影响

于萍于健王杨阳

(桂林医学院附属医院内分泌科，广西桂林541001)

摘要〔〕目的观察基质金属蛋白酶(MMP)-2及转化生长因子(TGF)-α与糖尿病心肌病(DCM)发病的关系以及阿托伐他汀对其水平的影响。方法将60例DCM患者随机分为常规治疗组(30例)和阿托伐他汀组(30例)，两组治疗过程中均严格控制血糖，常规治疗组予以利尿剂、血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、洋地黄及硝酸酯类等药物常规治疗；阿托伐他汀组在常规治疗基础上加用阿托伐他汀(20 mg/d)治疗。另外选择40名同期健康体检者作对照组。分别于入院后24 h内和治疗第8周测定血清MMP-2和TGF-α水平，并行心脏彩超检查。结果DCM患者血清MMP-2和TGF-α水平〔(222.67±14.15)μg /L,(75.50±10.82)ng/L〕明显高于健康对照组〔(113.25±7.35)μg/L,(26.83±5.12)ng/L〕(P<0.01)；血清MMP-2和TGF-α水平随心功能程度的恶化而逐渐升高(P<0.05)；经8 w治疗后，常规治疗组和阿托伐他汀组患者心功能均得到显著的改善，血清MMP-2和TGF-α水平均明显下降，但阿托伐他汀组更为明显(P<0.05)。结论血清MMP-2和TGF-α可以作为判断DCM严重程度的指标；在常规治疗的基础上加用阿托伐他汀能有效降低DCM患者血清MMP-2和TGF-α水平，改善心室重构及心功能。

关键词〔〕阿托伐他汀；糖尿病心肌病；基质金属蛋白酶-2；转化生长因子-α

第一作者：于萍(1985-)，女，主治医师，硕士，主要从事肥胖与胰岛素抵抗研究。

近年来，糖尿病的发病率逐年升高，其中糖尿病心肌病(DCM)是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一〔1〕。DCM 的发病机制尚不清楚，目前研究认为，在长期能量代谢异常的刺激下，能够引起心肌代谢紊乱、心肌间质纤维化、心肌细胞凋亡、心室重构等一系列病理生理反应，并最终导致心功能衰竭。本文研究基质金属蛋白酶(MMP)-2和转化生长因子(TGF)-α在DCM发展过程中的改变及阿托伐他汀的干预作用，探讨DCM的发生机制。

1资料和方法

1.1临床资料选取2012年6月至2013年7月期间在桂林医学院附属医院心内科和内分泌科住院，诊断为DCM的患者60例。DCM的诊断参照实用内分泌学提出的诊断标准〔2〕。排除标准：①近1个月内使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物或激素患者；②合并原发性高血压、冠心病、病毒性心肌炎、甲状腺功能亢进、先天性心脏病、原发性心肌病、风湿性心脏瓣膜病等及其他心脏疾病；③慢性肾小球肾炎；④合并其他自身免疫性疾病。

1.2分组DCM 患者按美国纽约心脏病学会(NYHA)分级标准分为三组：17例心功能正常患者设为DCM 1组，男9例，女8例，年龄(56.94±12.32)岁；25例心功能Ⅱ级患者设为DCM 2组，男12例，女13例，年龄(55．61±10．47)岁；18例心功能Ⅲ～Ⅳ级患者设为DCM 3组，男10 例，女8例，年龄(56．72±12.61)岁。DCM患者按照左心室扩大程度分为三组：轻度扩大组19例，男10例，女9例，年龄(55．73±11．84)岁；中度扩大组20例，男12例，女8例，年龄(55．82±12．35)岁；重度扩大组21例，男9例，女12例，年龄(57.33±12.86)岁。另外，选择同期健康体检者40例作为对照组，男24 例，女16 例，年龄(54.66±10.39)岁。

1.3治疗方法所有患者在治疗过程中均严格控制血糖。常规治疗组予以利尿剂、ACEI、ARB、洋地黄及硝酸酯类等药物常规治疗。阿托伐他汀组在常规治疗基础上加用阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，批号75937006)20 mg，1次/d。治疗原则为根据患者病情状况及个体反应来调整具体剂量，疗程为8 w。

1.4观察方法

1.4.1心功能分级采用NYHA心功能分级标准：Ⅰ级：患者患有心脏病但活动量不受限制，平时一般活动不引起疲乏、心悸、呼吸困难或心绞痛。Ⅱ级：心脏病患者的体力活动受到轻度的限制，休息时无自觉症状，但平时一般活动下可出现疲乏、心悸、呼吸困难或心绞痛。Ⅲ级：心脏病患者体力活动明显限制，小于平时一般活动即引起上述的症状。Ⅳ级：心脏病患者不能从事任何体力活动。休息状态下也出现心衰的症状，体力活动后加重。

1.4.2超声心动图测定左室功能患者于入院后24 h内和治疗后8 w后接受超声心动图检查，使用Philips 7500数字化超声心动图仪应用M 型超声和二维超声测定，左室舒张末压(LVEDP)及左室射血分数(LVEF)。左室形态指标：左心室舒张末期前后内径(LVID)>5.1～5.5 cm 为轻度扩大；LVID 5.6～7.0 cm，为中度扩大；LVID>7.1 cm 为重度扩大。

1.4.3BMI及血压测定BMI测定:受检者晨起空腹时在脱鞋免冠及穿内衣相同条件下测身高与体重，计算出体重指数(BMI)。血压的测定：嘱受检者端坐位，休息10 min，然后用常规袖套式血压计测量右臂，取3 次测量数值的平均值。

1.4.4标本收集和处理所有受试者血清在样本收集前均签署知情同意书，分别于入院24 h内和治疗8 w后，留取血标本检测。各受试者于采血前日21∶00后禁食，次晨7∶00抽取肘静脉血5 ml，加入EDTA抗凝管中，经3 000 r/min离心后留取血清置于-20℃的冰箱中冷冻待检。MMP-2和TGF-α的测定采用酶联免疫分析方法(ELISA)，试剂盒由武汉博士德生物有限公司提供。

1.5统计学方法应用SPSS17.0统计软件行t检验及方差分析。

2结果

2.1DCM组与对照组相关临床资料的比较两组BMI、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。DCM组的MMP-2和TGF-α水平较对照组显著升高(P<0.01)。见表1。

2.2不同心功能的DCM患者血清MMP-2和TGF-α比较DCM2组血清MMP-2和TGF-α水平均显著高于DCM1组(P<0.05)；DCM3组显著高于DCM1组和DCM2组(P<0.05)。见表2。

2.3不同心脏扩大程度的DCM患者血清MMP-2和TGF-α比较心脏中度扩大组和重度扩大组血清MMP-2和TGF-α水平均明显高于轻度扩大组(P<0.05)；重度扩大组血清MMP-2和TGF-α水平均明显高于中度扩大组(P<0.05)。见表3。

2.4阿托伐他汀组与常规治疗组治疗前后LVEDD、LVEF、血清MMP-2和TGF-α的比较经8 w治疗，两组较治疗前相比，心功能均得到显著改善，MMP-2和TGF-α水平均显著下降(P均<0.05)；与常规治疗组相比，阿托伐他汀组效果更明显(P<0.05)。见表4。

指标DCM组(n=60)对照组(n=40)BMI(kg/m2)23.76±1.1924.97±1.07SBP(mmHg)127.21±8.82131.25±6.42DBP(mmHg)81.63±7.7282.64±6.36TG(mmol/L)1.36±0.621.27±0.35TC(mmol/L)4.82±0.614.32±0.77MMP-2(pg/ml)222.67±14.151)113.25±7.35TGF-α(ng/L)75.50±10.821)26.83±5.12

与对照组比较：1)P<0.01

组别nMMP-2(μg/L)TGF-α(ng/L)DCM1组17148.36±7.322)62.46±9.742)DCM2组25207.65±10.741)2)75.13±10.261)2)DCM3组18313.67±20.1688.34±12.65

与DCM1组比较：1)P<0.05；与DCM3组比较：2)P<0.05

与轻度扩大组比较：1)P<0.05；与中度扩大组比较：2)P<0.05

指标 常规治疗组 阿托伐他汀组 治疗前治疗后治疗前治疗后LVEDD(mm)54.28±5.3249.26±3.082)53.31±4.4247.48±3.442)3)LVEF(%)39.5±7.3240.53±7.411)38.15±7.0644.32±7.961)3)MMP-2(μg/L)218.47±14.09174.25±12.341)226.84±15.02152.69±11.751)4)TGF-α(ng/L)73.42±9.7954.47±8.542)77.59±11.3841.25±7.172)3)

与同组治疗前比较：1)P<0.05，2)P<0.01；与常规治疗组治疗后比较：3)P<0.05，4)P<0.01

3讨论

1972 年Rubler首次提出糖尿病心肌病这一概念〔3〕，随着研究的深入，相关学者在DCM领域中进行了大量实验研究，认为 DCM主要表现为心室舒张期充盈受阻和心肌顺应性降低，常可诱发心力衰竭、心源性休克和猝死等严重并发症。其主要病理改变为广泛的心肌细胞肥厚、凋亡，成纤维细胞增生，大量胶原沉积于心肌间质中，进而导致心肌僵硬，顺应性下降，影响心脏收缩及舒张功能〔4〕。目前研究认为，心肌能量代谢紊乱、氧化应激、RAS系统过度激活以及炎症反应等可能在DCM的发生发展中发挥着重要的作用〔5〕，具体机制尚未完全阐明。

MMP-2也被称作明胶酶A，由成纤维细胞表达，底物广泛,可降解各种胶原和弹性蛋白，能促进新生血管形成和增加血管通透性。Matsusaka 等〔6〕报道，剔除肿瘤坏死因子(TNF)-α诱导的心肌病大鼠MMP-2 基因后会出现炎性反应加剧，加快了大鼠心力衰竭进程，但心肌肥厚及间质纤维化并无明显变化，提示MMP-2可能在炎性因子诱导的心肌病中起保护作用。本研究显示，DCM患者血清MMP-2水平明显高于健康对照组；血清MMP-2水平随心功能程度的恶化而逐渐升高，这与唐灵等〔7〕研究结果相似，提示MMP-2可能参与了DCM的发生发展，在一定程度上能够反映出DCM的严重程度。MMP-2在DCM中可能的机制为：在长期高糖刺激下，可能会诱导炎性因子大量激活，促进胶原合成，使 MMPs 和TIMPs 之间的平衡打破，使细胞外基质胶原合成和降解失衡，导致心肌纤维增粗，心肌僵硬度增加，并使心脏结构发生改变，MMP-2可能在其中起到一种保护作用，减轻心脏炎性反应，抑制心室的重构。

TGF-α是一种分子量为5．6 kD的多肽，作为表皮生长因子(EGF)家族的重要成员，是由肿瘤细胞及多种正常细胞产生。TGF-α可通过自分泌、邻分泌、旁分泌等形式与表皮生长因子受体(EGFR)结合，激活酪氨酸蛋白激酶促使DNA合成，从而发挥促进细胞增殖、组织器官发生、血管新生、创伤愈合、组织修复生物学作用〔8〕。有研究〔9〕认为，血清TGF-α水平与冠脉狭窄程度有着关,并推测TGF-α可能通过促进平滑肌细胞增殖，以及血管新生等作用参与了体内能量代谢，从而加快了冠状动脉粥样硬化的发展。另有研究〔10〕显示，TGF-α可能在心血管疾病患者的血管与心脏重构中起着重要的作用。本研究结果得出，DCM患者血清TGF-α水平明显高于健康对照组，并随着DCM 患者心功能严重程度增加而增加，这与陈剑等〔11〕研究结果相似，提示TGF-α可能参与了DCM的发病过程，血清TGF-α浓度可一定程度上反映DCM 患者心功能不全的程度，检测血清TGF-α可用于临床对DCM 的病情评估。目前，对于TGF-α在DCM中的机制尚未完全阐明，TGF-α可能通过：①信号转导子和转录激活子(JAK/STAT)；②磷脂酶C/蛋白激酶C(PLC/PKC)；③磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt )；④丝裂原活化蛋白激酶(Ras/Raf/MAPK)等信号转导途径参与了DCM的病理生理过程。他汀类药物在目前临床上使用较为广泛，主要是通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶来发挥作用。而且越来越多研究显示：他汀类药物不仅有调节脂类代谢的作用，同时对稳定斑块、抗炎、保护血管内皮、抗血小板聚集以及治疗心衰等方面均有一定的疗效。近年研究得出，不同类别他汀类药物对患者的血糖水平有不同程度的影响〔12〕。本研究表明在常规治疗基础上加用阿托伐他汀治疗DCM疗效更为显著。阿托伐他汀治疗DCM的作用机制可能是:①抗炎作用，有研究表明，超敏C反应蛋白、TNF-α等炎性因子在糖尿病的发生发展中发挥着重要作用，阿托伐他汀可短期内有效地降低糖尿病患者体内炎性因子水平、改善胰岛素抵抗〔13〕。②阿托伐他汀有一定抗氧化能力，能够清除体内的氧自由基，减少氧化应激反应对心肌细胞造成的损伤，有利于DCM患者心功能不全的治疗〔14〕。

综上，MMP-2和TGF-α可能在DCM的发生发展中发挥着重要的作用，对临床上预测、评估病情的有一定的价值。只要掌握好适应证，控制好药物剂量，注意观察病情的变化，在常规治疗基础上加用阿托伐他汀治疗DCM疗效更为显著。

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〔2014-06-30修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)

通讯作者：于健(1965-)，女，主任医师，教授，硕士生导师，主要从事糖尿病预防及其慢性并发症研究。

中图分类号〔〕R587.2〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)23-6767-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.23.053