肾保护作用药物的研究新进展



肾保护作用药物的研究新进展

李静*，薛文鑫#，李怡文(煤炭总医院药学部，北京100028)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.02.048

近年来，慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)及其引起的终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)在全球的发病率逐年提高。美国第三次健康营养调查数据(NHANESⅢ)[1]显示，20岁以上人群CKD患病率高达11%；尿毒症患者心血管疾病病死率则是普通人群的35倍。我国广州市城区普通人群流行病学调查结果显示，CKD的患病率高达为10.1%[2]。CKD具有患病率高、医疗费用巨大、易合并心血管疾病而导致病死率、致残率高等特点。因此，不论为肾功能正常还是患有CKD的患者处方药物时，临床医师都应关注并使用具有肾保护作用的药物，使患者长期药物治疗的获益最优化。本综述对具有肾保护作用的中西成药进行总结，为临床药物治疗提供依据，促进合理用药。

1活性维生素D

维生素D通过多种途径减少蛋白尿，降低甲状旁腺激素(parathy-roid hormone,PTH)水平，降低CKD患者心血管事件的发生率和死亡率，抑制肾脏纤维化，延缓CKD向终末期肾脏病的发展。

1.1对CKD蛋白尿的影响

活性维生素D通过作用于肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem, RAS)发挥降蛋白尿的作用。Fishbane S等[3]对61例CKD蛋白尿>400 mg/d的患者给予活性维生素D制剂和安慰剂治疗观察6个月，研究结果发现，维生素D治疗组患者的蛋白尿下降了17.6%。另一项对CKD3-5期非透析患者随访调查结果显示，应用骨化三醇后，患者蛋白尿减少[4]。

1.2对CKD心血管事件发生率和患者生存率的影响

CKD维生素D缺乏者心血管事件死亡率及总死亡率较非维生素D缺乏者死亡风险明显增高[5]。Sugiura等[6]研究结果发现，CKD患者骨化三醇治疗24周，心血管事件的发生率较对照组明显减少。另外一项帕立骨化三醇临床对照试验结果发现，患者口服帕立骨化三醇48周后，左心室容积指数明显下降[7]。Wolf等[8]对5万多例CKD透析患者生存率的调查结果发现，给予活性维生素D制剂患者2年生存率提高26%。

2抗高血压药

2.1血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor inhibitor,ARB)

目前，已经明确ACEI或ARB类降压药能够降低尿蛋白、保护肾功能。国内、外治疗指南也将ACEI及ARB列为高血压病合并肾损害患者的首选降压药。大量临床研究结果显示，ACEI对非糖尿病肾病有明确的肾脏保护作用。REIN[9]研究结果证实，雷米普利可延缓非糖尿病肾病患者肾功能的进展。而对于糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)患者，其结果并不完全一致。有6项研究观察了352例 2型糖尿病患者[10]，结果发现ACEI 降蛋白尿作用明显优于其他降压药。 Ruggenenti等[11]报道雷米普利在2型DN患者未出现延缓肾功能不全的进展的作用。RENAAL研究[12]和IDNT研究[13]均显示，ARB治疗可明显减少2型糖尿病患者终点事件(肌酐倍增，ESRD或死亡)的发生。MARVAL 研究[14]和 IRMA-Ⅱ研究[15]也证实ARB治疗对早期DN有益。

ACEI和ARB联合使用的肾脏保护作用尚有争论。一些小型试验结果显示，ACEI联合ARB治疗CKD疗效更好；氯沙坦联用群多普利治疗DN试验[16]以及应用坎地沙坦联用赖诺普利降低尿白蛋白/肌酐比值等结果均显示较单用疗效更佳，舒张压降低更明显[17]。但长期单独替米沙坦和替米沙坦与雷米普利联用的全球终点试验研究结果表明，ACEI联合ARB治疗组疗效并不优于单药治疗组[18]。

2.2钙通道拮抗剂

大量研究结果认为，钙通道拮抗剂(calcium channel blockers，CCB)具有肾保护作用，但这些临床研究多为在ACEI或ARB治疗基础上的联合治疗，CCB单用的肾保护作用尚存在争议。一项左旋氨氯地平肾保护作用的Meta分析结果表明，左旋氨氯地平的肾功能保护作用的强度与ACEI或ARB相同[19]。另一项长达3年的临床研究结果表明，氨氯地平在降压的同时有肾脏保护作用，而且与ACEI类药物作用强度相同[20]。然而AASK[21]和IDNT[22]的研究结果表明，与ACEI或ARB相比，单用氨氯地平并不能使高血压病合并严重肾功能损伤的患者延缓肾功能的损伤或减少尿蛋白；而且非二氢吡啶类钙拮抗剂和二氢吡啶类钙拮抗剂对肾功能的作用也存在差异。一项纳入28项随机对照研究的荟萃分析结果表明，非二氢吡啶类钙拮抗剂降尿蛋白水平明显低于二氢吡啶类钙拮抗剂[23]。

3降糖药

3.1格列酮类药物

格列酮类药物除胰岛素增敏作用之外，还可通过抗炎效应、抑制系膜细胞增生、抑制肾小管间质纤维化等参与其肾保护效应。Nakamura等[24]的临床研究结果表明，在糖化血红蛋白无差异的情况下, 曲格列酮较对照组显著降低2 型糖尿病患者微量白蛋白尿及尿白蛋白排泄率(UAER)。 Bakris等[25]研究结果发现，罗格列酮治疗52周后，2 型糖尿病患者的UAER较格列苯脲组明显降低, 并且UAER的降低与空腹血糖和HbA1c无显著相关。

3.2胰高糖素样肽-1类似物(GLP-1)和二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4)

研究结果发现，GLP-1通过 GLP-1受体对肾脏起到保护作用，且这种保护作用与其降血糖作用无关。目前，有关GLP-1类似物肾保护作用的研究多为联合治疗。临床研究认为，利拉鲁肽能进一步强化RAS抑制剂对DN患者的肾脏保护作用[26]。DPP-4抑制剂通过减少GLP-1的降解，达到降糖目的。动物实验和临床研究结果均表明，DPP-4具有降糖以外的肾脏保护作用[27-28]。胡军等[29]研究结果显示，西格列汀治疗 2型DN患者12周后，胱抑素 C、β2微球蛋白水平下降较口服普通降糖药组更加明显，2组的差异有统计学意义(P<0.05)。该研究结果提示，西格列汀能显著改善早期DN的肾脏损害程度。Hiroko等[30]和王菁楠等[31]研究结果均证实西格列汀降2型糖尿病患者微量白蛋白尿的作用。尽管以上这些研究表明DPP-4抑制剂有肾保护作用，但临床研究样本量偏小，仍需要多中心、大样本的研究证实。

4他汀类药物

目前多数来自大样本前瞻性试验的Meta分析均显示，CKD患者应用他汀类药物可减少心血管事件的发生，有效降低CKD患者整体病死率和心血管疾病病死率，但他汀类药物对CKD终末期进行透析治疗的患者心血管事件的预防作用尚有争议。最近一项纳入48 429例患者的31项临床试验的Meta分析结果表明，他汀类药物可减少全因死亡率及心血管事件死亡率[32]。但AURORA试验结果表明，瑞舒伐他汀对血液透析患者复合终点事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中)的发生无显著预防作用[33]。

对于他汀类药物的肾保护作用，目前各项研究结果并不一致。最近发表的Meta分析结果认为，他汀类药物可保护肾功能，延缓CKD进展[34-35]。但2014年Cochrane发表了关于他汀类药物对非透析CKD患者作用的Meta分析，入选50项研究共45 285例患者，该Meta分析结果并不能证实他汀类药物的肾保护作用[36]。

5免疫抑制剂

肾移植后的人/肾存活率与免疫抑制剂的应用密不可分，肾移植后急性排斥反应直接影响了移植肾的长期存活，因而肾移植术后免疫抑制剂的应用是移植成败的重要环节。目前常用的免疫抑制剂有环孢素A(CsA)、他克莫司、西罗莫司、依维莫司及霉酚酸酯等。

CsA、他克莫司属于钙调神经蛋白酶抑制剂，也是目前最常用于肾移植患者的免疫抑制剂。CsA应用于器官移植，可明显提高了移植器官的存活率，但也常常造成术后肾毒性、机遇性感染和肿瘤等不良反应发生率增加。他克莫司主要的优势是逆转在应用环孢素时产生的耐激素急性排斥反应，降低慢性排斥反应的发生率。他克莫司联合抗增殖药物(以吗替麦考酚酯为主) 和皮质激素的治疗方案目前成为肾移植临床的首选。但长期服用他克莫司可致慢性移植肾毒性，增加新发糖尿病或空腹血糖障碍的发生率，并能导致异常的动脉结构重塑，是导致慢性移植肾失功的原因之一，也会增加心血管疾病的发病率和死亡率。

近年新型临床药物包括大环内酯类抗菌药物西罗莫司和依维莫司，选择性蛋白激酶C抑制剂sotrastaurin、Janus 激酶-3抑制剂托法替尼以及CTLA-4 融合蛋白贝拉西普等。Langer等[37]通过依维莫司早期联合较少剂量他克莫司应用于肾移植患者的Ⅲ期临床试验，结果证实患者的肾功能较好，明显降低急性排斥反应发生率及移植物失活率，安全期可延至移植术后12个月。随机标签开放ASSET 临床试验，采用依维莫司联合他克莫司，以减低后者剂量[38]。研究结果表明，依维莫司有利于安全地减低他克莫司剂量。ORION 临床试验比较了西罗莫司为主或他克莫司为主的治疗方案[39]，研究结果表明，以西罗莫司为主的治疗方案未能改善肾移植预后。选择性蛋白激酶C抑制剂sotrastaurin，能通过独立于钙调神经磷酸酶的作用途径抑制T细胞早期活化。临床研究结果表明，与他克莫司相比，Sotrastaurin 有明显的降低排斥反应的作用，但在保护肾功能方面无明显差异[40]。一项Janus激酶-3抑制剂托法替尼的临床研究结果表明，与环孢素相比，托法替尼可降低急性排异反应，保护肾功能，减少间质慢性纤维化及肾小管上皮细胞萎缩的发生率[41]。最新一项Meta 分析结果显示，贝拉西普可降低钙调神经磷酸酶抑制剂的毒性，保护肾功能，而不增加急性排异反应[42]。

6中药的肾保护作用

传统中医理论中“肾”范畴与西医学不同，所有与其生理功能相关的均包括在内。《黄帝内经》言：“肾为先天之本，主生殖，主水液代谢，主纳气；肾藏精，主骨生髓，上通于脑，开窍于二阴，其华在发，内寓元阴元阳，为五脏六腑、阴阳之根本”。由此可见，中医肾脏病学的范围较西医肾脏病学广泛，凡与中医“肾”生理特点和病理变化有关的疾病均归属于中医肾脏疾病，如肾不纳气导致的喘证，小儿肾气不足导致的生长发育迟缓，成年男子“肾藏精”功能不及引起的不育，女子肾阴不足导致的月经不调、滑胎等，都属于肾脏疾病范畴，因此中成药的肾脏保护作用也应从不同病机出发，辨证论治。

6.1中医护肾养肾基本治则及常用中成药举隅

中医肾病起病隐匿，有许多患者早期常无明显的身体症状或检测指标异常现象，因此在辨证过程中要注意结合患者体质及诱因综合考虑，笔者将中医肾病领域常用的制法分为以下八种类型。

6.1.1气阴同补法：此种类型的患者多属气阴两虚，日久耗气，气虚不能摄血，故临床多伴血尿症状；血为阴分，血尿日久，必伤阴津，加之脾虚气血生化不足，且部分患者长期服用激素，久用纯阳之品易耗伤肝肾之阴而致气阴两虚。针对此种类型，可选用肾炎康复片[43]、三芪口服液[44]等具有健脾补肾，益气养阴之功效中成药，效果甚好。

6.1.2滋补肝肾法：肝肾两虚患者症见形体消瘦，腰膝酸软，颧红盗汗，耳聋耳鸣，骨蒸潮热，大便干结，苔薄黄或少苔，脉细数等。排除湿浊祛邪外，应选用补虚滋阴，调补肝肾之法。六味地黄丸、杞菊地黄丸、大补阴丸及左归丸等中成药均为临床滋阴补肾之佳品。其中，六味地黄丸临床使用最多，方中重用君药熟地滋阴补肾，填精补髓，佐以补肝肾的山萸肉和补脾气的山药两位臣药，配以茯苓、丹皮、泽泻三味“泻药”，三补三泻，且常与加味逍遥丸合用于治疗围绝经期妇女肾阴虚之失眠、心悸等症[45]。

6.1.3益肾健脾法：舌质胖淡，纳呆便溏，神疲乏力，脉沉细或沉迟，肢冷畏寒，下肢浮肿乃脾肾气虚型患者主要表现为，宜采用益肾健脾，利水消肿法固其根本。西医肾病中高发的慢性肾小球肾炎发病机理与机体免疫功能紊乱有关，和中医的脾肾气虚型肾病颇为类似。临床常应用百令胶囊、金水宝胶囊、至灵胶囊和补中益气丸等中成药加以调理，以达到固本强肾的目的。百令胶囊与金水宝胶囊则纯以补虚为主，其成分是发酵冬虫夏草菌粉，具有双向调节机体免疫功能，起到补脾肺肾，兼益精气，养肾护肾的作用[46-47]。

6.1.4温补肾阳法：有些肾病患者临床表现面色苍白或晄白，腰腹冷痛，伴有水肿，尿昼少夜频，口淡不渴，畏寒肢冷，脉象沉弱此乃脾肾阳虚、虚寒内生所致，多属于中医“虚劳”“关格”等病的范畴。治疗此类患者应以温补肾阳，化气行水为主要治则，脾肾阳气充足，则气化得力，二便通，水肿消。临床常用金匮肾气丸、右归丸、桂附地黄丸等中成药进行治疗[48]。

6.1.5清利湿热法：湿热雍滞型患者症见皮肤疮痈，咽喉肿痛，脘腹胀满，小便黄赤或涩痛不利，苔黄腻、脉滑数等一派热象。此类肾病多为湿热之邪壅滞三焦，致使三焦气化不利，脏腑功能失调所致。湿热阻滞上焦，肺卫失宣，易受外感；湿热壅滞中焦，脾失健运，脘腹胀满；湿热壅滞下焦，肾失气化，肢体浮肿，可见血尿蛋白尿；湿热阻滞膀胱则见尿少而黄，涩痛、淋漓不尽。临床多选用黄葵胶囊、三金片、雷公藤片等清利湿热、解毒消肿的中成药，治则以祛邪为主。黄葵胶囊对湿热型的IgA肾病具有良好的疗效[50]；雷公藤片具有抗炎及免疫抑制作用，对免疫紊乱型IgA肾病的缓解率较高，但妊娠期多禁用此类药物。

6.1.6益气降浊法：若身体中湿邪较重，可有头重如裹，倦怠乏力，纳差，大便溏稀，舌质偏红，舌苔厚腻并伴齿痕的症状。中医辨证属脾失运化，瘀浊阻滞所导致的肾脏疾病。应选取益气健脾、利湿排毒为主要功效的中成药，如尿毒清颗粒、肾衰宁胶囊、海昆肾喜胶囊可在一定程度上降低湿浊中阻证患者的中医证候，降低血肌酐水平，减少尿蛋白丢失，对于延缓ESRD和透析病程亦有一定疗效。

6.1.7疏风解毒法：症见颜面及四肢或全身水肿，脉浮紧或浮数，可伴发热咳嗽等外感症状，起病迅猛，同步血尿，伴或不伴蛋白尿等症状的患者，选取具有疏散邪热，解毒利咽，消肿功效的中成药，如银黄颗粒或银翘散进行对症治疗，表邪祛除，则水肿全消。对以血尿为主症，兼具表症的急性肾小球肾炎及其复发患者疗效甚佳。

6.1.8活血化瘀法：任何疾病发展到后期都会表现出肾脏系统的功能障碍，中医认为正虚邪实是其主要病理基础。随着病情的发展和病程的迁延，久病入络，肝、脾、肾三脏俱损，阴阳气血失调，水液内停，津液不能输布，积于下焦，泛滥成湿，气血郁而不行则成瘀；肝肾阴虚，日久化热，血液煎熬凝聚，热瘀互结，血脉淤滞而导致瘀血。患者多见面目黧黑，肢体麻木不利，肌肤甲错，脉络瘀阻，舌质紫暗或有瘀斑，脉涩等症。因此治疗上应从瘀论治，采用攻补兼施的活血化瘀法对治疗此种类型肾病有着重要意义。丹参注射液、川芎嗪注射液等活血化瘀的中药注射剂临床取得了较好的效果[54]。

中国已经进入老龄化社会，慢性病已经成为威胁健康的主要疾病，其中恶性肿瘤、心脏病和脑血管病等慢性病已占全部死亡的主要死因。老年患者肾功能减退可导致在肾脏代谢或排泄药物的动力学改变。许多慢性病患者特别是老年慢性病患者，不仅患有两种以上慢性病，而且同时服用多种治疗药物。无论为肾功能正常还是异常的患者，临床药师在处方时均应关注并使用具有肾保护作用的药物，使患者长期药物治疗的效果安全和有效。

参考文献

[1]Coresh J, Astor BC, Greene T,et al.Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey[J].Am J Kidney Dis，2003，41(1):1-12.

[2]陈崴，王辉，董秀清，等.广州市城区普通人群中慢性肾脏病的流行病学研究[J].中华肾脏病杂志，2007，23(3):147-151.

[3]Fishbane S, Chittineni H, Packman M, et al. Oral paricalcitol in the treatment of patients with CKD and proteinuria: a randomized trial[J]. Am Jou Kid Dis,2009,54(4):647-652.

[4]Csaba P，Kovesdy MD，Shahram A，et al. Association of activated vitamin D treatment and mortality in chronic kidney disease[J].Arch Intern Med，2008，168(4):397-403.

[5]Pilz S,Drechsler C,Obermayer-Pietseh B,et al．Vitamin D deficiency is associated with sudden cardiac death, combined cardiovascular events, and mortality in haemodialysis patients[J]．EurHeart J，2010，31(18)：2253-2261.

[6]Sugiura S，Inaguma D，Kitagawa A，et al．Administration of alfacalcidol for patients with predialysis chronic kidney disease may reduce cardiovascular disease events[J]．ClinExp Nephrol，2010，14(1)：43-50.

[7]Tamez H,Zoccali C,Packham D,et al.Vitamin D reduces left atrial volume in patients with left ventricular hypertrophy and chronic kidney disease[J].Am Heart J，2012，164(6):902-909.

[8]Wolf M，Teng M，Ofsthun MN，et al．Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival：a historical cohort study[J].J Am Soc Nephrol，2005，16(4)：1115-1125.

[9]Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia)[J]．Lancet，1997，349(9069):1857-1863.

[10]Parving HH，Hovind P，Rossing K，et al. Evolving strategies for renoprotection:diabetic nephropathy[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2001，10(4):515-522.

[11]Ruggenenti P,Perna A，Gherardi G，et al.Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury[J].Am J Kidney Dis，2000，35(6):1155-1165.

[12]Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D,et al.Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy[J].N Engl J Med，2001，345(12):861-869.

[13] Lewis EJ，Hunsicker LG，Clarke WR，et al．Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes[J]．N Engl J Med，2001，345(12):851-860.

[14]Viberti G，Wheeldon NM，MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators.Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect[J]. Circulation，2002，106(6):672-678.

[15]Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, et al.The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2001，345(12):870-878.

[16]Nagai Y, Yao L, Kobori H, et al. Temporary angiotensin Ⅱ blockade at the prediabetie stage attenuates the development of renal injury intype 2 diabetic rats[J].Jam Soc Nephrol，2005，16(3): 703-711.

[17]Durvasula RV, Shankland SJ. Activation of a local renin angioten-sin system in podocytes by glucose[J]. J Renal Physiol，2008，294(4):830-839.

[18]ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, et al.Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events[J].N Engl J Med，2008，358(15):1547-1559.

[19]于 欢，陈 忻，翟所迪.左旋氨氯地平对原发性高血压患者肾功能保护作用的Meta分析[J].中国药房，2011，22(36):3433-3437.

[20]Esnault VL，Brown EN，Apetrei E，et al. The effects of amlodipine and enalapril on renal function in adults with hypertension and nondiabetic nephropathies：a 3-year，randomized，multicenter，double-blind，placebo-contro-ued study[J].Clin Ther，2008，30(3)：482-498.

[21]Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2001,345(12):851-860.

[22]Wright JT Jr，Bakris G，Greene T，et al.Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK trial[J].JAMA，2002，288(19):2421-2431.

[23]Bakris GL, Weir MR,Secic M,et al.Differential effects of calcium antagonist subclasses on markers of nephropathy progression[J].Kidney Int，2004，65(6):1991-2002.

[24]Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S, et al. Effect of troglitazone on urinary albumin excretion and serum type IV collagen concentrations in Type 2 diabetic patients with microalbuminuria or macroal-buminuria[J].Diabet Med，2001，18(4):308-313.

[25]Bakris G，Viberti G，Weston WM，et al. Rosiglitazone reduces urinary Albumin excretion in type Ⅱ diabetes[J]. J Hum Hypertens，2003，17(1):7-12.

[26]Mima A, Hiraoka-Yamomoto J, Li Q, et al. Protective effects of GLP-1 on glomerular endothelium and its inhibition by PKCβ activation indiabetes[J].Diabetes，2012，61(11):2967-2979.

[27]Makino Y, Fujita Y, Haneda M. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in progressive kidney disease[J]. Curr Opin Nephrol Hypertens，2015，24(1):67-73.

[28]Marques C，Mega C，Gonçalves A，et al.Sitagliptin prevents inflammation and apoptotic cell death in the kidney of type 2 diabetic animals[J]. Mediators Inflamm，2014(2014):538737.

[29]胡军，杨少娟，高啸，等.西格列汀对早期糖尿病肾病患者的影响[J].临床内科杂志，2014，31(7):474-476.

[30]Mori H， Okada Y，Arao T,et al.Sitagliptin improves albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Diabetes Investig，2014，5(3):313-319.

[31]王菁楠，顾明君，赵泽飞，等. 西格列汀对2型糖尿病肾损害患者尿微量白蛋白的影响[J].中国新药与临床杂志，2014，32(4)：289-292.

[32]Zhang L，Wang F,Wang L,et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey[J]. Lancet，2012，379(9818):815-822.

[33]Fellstrom BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis[J]. N Engl J Med，2009，360(14): 1395-1407.

[34]Geng Q，Ren J，Song J，et al. Meta-analysis of the effect of statins on renal function[J]. Am J Cardiol，2014，114(4):562-570.

[35]Savarese G，Musella F，Volpe M，et al. Effects of atorvastatin and rosuvastatin on renal function: a meta-analysis[J]. Int J Cardiol，2013，167(6): 2482-2489.

[36]Palmer SC，Navaneethan SD，Craig JC，et al. HMG CoA reductase inhibitors (statins) for people with chronic kidney disease not requiring dialysis[J]. Cochrane Database Syst Rev， 2014，31(5):CD007784.

[37]Langer RM，Hene R，Vitko S，et al．Everolimus plus early tacrolimus minimization： a phase Ⅲ， randomized，open—label，multicentre trial in renal transplantation[J]．Transpl Int，2012，25(5)：592-602.

[38]Ekberg H， Bernasconi C，Noldeke J，et al. Cyclosporine,tacrolimus and sirolimus retain their distinct toxicity profi les despite low doses in the Symphony study[J]. Nephrol Dial Transplant，2010，25(6): 2004-2010.

[39]Heilman RL，Cortese C，Geiger XJ，et al. Impact of early conversion from tacrolimus to sirolimus on chronic allograft changes in kidney recipients on rapid steroid withdrawal[J].Transplantation，2012，93(1): 47-53.

[40]Russ GR， Tedesco-Silva H， Kuypers DR，et al. Efficacy of sotrastaurin plus tacrolimus after de novo kidney transplantation: randomized, phase Ⅱ trial results[J]. Am J Transplant，2013，13(7):1746-1756.

[41]Vincenti F, Silva HT, Busque S, et al.Evaluation of the effect of tofacitinib exposure on outcomes in kidney transplant patients[J]. Am J Transplant，2015，15(6):1644-1653.

[42]Talawila N, Pengel LH. Does belatacept improve outcomes for kidney transplant recipients? A systematic review[J].Transpl Int， 2015，28(11):1251-1264.

[43]洪利生，张冬梅.六味地黄丸合加味逍遥丸治疗肾阴虚型围绝经期综合征临床观察[J].临床军医杂志，2012，40(5):1139-1141.

[44]茹彦海.百令胶囊对慢性肾功能衰竭患者蛋白尿的影响[J].中国医药指南，2013,11(12):669-670.

[45]殷姗姗．金水宝胶囊对慢性肾功能衰竭的治疗效果[J].中国医药指南，2012，10(9):224-225.

[46]王丽萍，张勇，陈建，等.黄葵胶囊治疗IgA肾病湿热证蛋白尿的临床观察[J].中成药，2010，32(1):18-21.

[47]郑海生，王荣，刘凯.中医补肾泄浊法与尿毒清治疗慢性肾功能衰竭随机对照试验的系统评价和Meta分析[J]. 中国实验方剂学杂志，2013，19(3)：306-310.

[48]徐万忠，朱传东.银翘散治疗肾小球肾炎的机制探讨[J].中国中医药现代远程教育，2012，10(20):96-97.

(收稿日期：2015-12-02)

中图分类号R97

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)02-0278-05

#通信作者：副主任药师。研究方向：临床药学。E-mail：xuewx200866@163.com。

*主任药师。研究方向：医院药学与临床药学。E-mail：lijing0127@sina.com。